Behandlungswirksamkeit und Malariaübertragung nach Artemisinin-Kombinationstherapie (TRANSACT) (TRANSACT)

2.1 MALARIA UND IHRE ÜBERTRAGUNG AUF MÜCKEN Malaria ist die wichtigste parasitäre Krankheit der Welt. Ungefähr ein Viertel der Weltbevölkerung ist gefährdet, sich mit der Krankheit zu infizieren, und jedes Jahr sterben mehr als 2 Millionen Menschen, hauptsächlich kleine Kinder in Afrika südlich der Sahara, an Malaria. Malaria wird durch einzellige (Protozoen-)Parasiten der Gattung Plasmodium verursacht. Vier Arten können beim Menschen Krankheiten verursachen: P. falciparum, P. vivax, P. ovale und P. malariae. Die Parasiten werden durch den Stich einer infizierten weiblichen Mücke (Anopheles) von Mensch zu Mensch übertragen. Im menschlichen Körper vermehren sich die Malariaparasiten in den Leberzellen rasant. Nach etwa sechs Tagen verlassen Parasiten dieses Organ und befallen anschließend die roten Blutkörperchen (Erythrozyten). Eine nächste Welle der Plasmodium-Replikation findet in den Erythrozyten statt, dann platzen die roten Blutkörperchen, gefolgt von der Infektion neuer roter Blutkörperchen durch die Parasiten. Da dieser Teil des Malaria-Lebenszyklus eine asexuelle Vermehrung beinhaltet, werden Parasiten in dieser Phase als asexuelle Parasiten bezeichnet. Ein kleiner Teil dieser asexuellen Parasiten entwickelt sich zu Parasiten im sexuellen Stadium (Gametozyten). Asexuelle Parasiten sind für Malariamorbidität und -mortalität verantwortlich, während Gametozyten für die Übertragung des Parasiten vom Menschen auf Mücken sorgen. Die Übertragung von Malaria erfolgt, wenn reife Gametozyten von Mücken aufgenommen werden, die eine Blutmahlzeit zu sich nehmen. Nach der Aufnahme verschmelzen männliche und weibliche Gametozyten zu einer Zygote, die sich über ein Ookinetenstadium zu einer Oozyste entwickelt, die innerhalb einer Woche nach der Nahrungsaufnahme im Mitteldarm der Mücke nachgewiesen werden kann. Die Oozyste platzt und Sporozoiten werden freigesetzt, die in die Speicheldrüsen der Mücke wandern. Sobald die Speicheldrüsen mit Sporozoiten infiziert sind, ist die Mücke in der Lage, neue Menschen zu infizieren.

2.2 MALARIA-BEHANDLUNG MIT ARTEMISININ-KOMBINATIONSTHERAPIE (ACT) Eine genaue Diagnose, gefolgt von einer sofortigen und wirksamen Behandlung, ist das Rückgrat jedes Malaria-Kontrollprogramms. Allerdings stand die Malariabehandlung in den letzten Jahren vor großen Herausforderungen. Seit den 1940er Jahren werden zur Heilung von Malaria eine Reihe erschwinglicher Malariamedikamente eingesetzt: Dazu gehören Chloroquin (CQ), Sulfadoxin-Pyrimethamin (SP; Fansidar®), Mefloquin, Amodiaquin (AQ) und Chinin. Das Auftreten und die Ausbreitung von Resistenzen gegen diese häufig verwendeten Medikamente waren maßgeblich für die in den letzten Jahren beobachtete Verschlechterung der Malariasituation verantwortlich.

Auf dem gesamten afrikanischen Kontinent wurden die Richtlinien kürzlich geändert. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfiehlt bei Falciparum-Malaria den Einsatz von Kombinationstherapien, vorzugsweise solchen mit Artemisinin-Derivaten (ACTs – Artemisinin-basierte Kombinationstherapien). Artemisinin-Derivate, z.B. Artesunat, Artemether und Dihydroartemisinin sind äußerst wirksame Antimalariamittel und ideale Partner in Kombination mit anderen Antimalariamitteln. ACTs haben drei nachweisbare Vorteile gegenüber konventionellen Therapien: i) sie sind wirksam bei der Behandlung von Malariapatienten, ii) reduzieren die Gametozyten-Carriaga nach der Behandlung erheblich und iii) „schützen“ das Partnerarzneimittel vor der Selektion resistenter Parasiten.

In Tansania haben sowohl CQ ​​als auch SP ihre klinische Wirksamkeit verloren. CQ wurde 2001 durch SP ersetzt und im Jahr 2006 wurde SP offiziell durch Artemether-Lumefantrine (AL: Coartem®) ersetzt. Die Änderung der Politik hin zum Artemisinin-basierten Medikament AL steht im Einklang mit den Empfehlungen der WHO, auf ACT als Erstlinienbehandlung gegen Malaria umzusteigen.

2.3 RESISTENTE PARASITEN, MALARIA-ÜBERTRAGUNG UND HANDLUNG Die Parasitenresistenz gegen SP hat einen genetischen Hintergrund in Mutationen in den Genen Dihydrofolatreduktase (dhfr) und Dihydropteroatsynthetase (dhps) des Parasiten. Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) in diesen Genen sind mit einem klinischen Behandlungsversagen verbunden. Mittlerweile häufen sich auch Hinweise darauf, dass diese mutierten Parasitenstämme im Vergleich zu Wildtyp-Parasiten ebenfalls einen Übertragungsvorteil haben. Der Gametozytentransport ist bei Parasiten mit Mutationen in den dhfr- und dhps-Genen höher, selbst wenn Parasiten aufgrund einer längeren Parasitenbeseitigungszeit erfolgreich beseitigt werden. Wichtig ist, dass diese mutierten Parasiten auch für Mücken ansteckender sind. Dies sind besorgniserregende Erkenntnisse, die möglicherweise die rasche Ausbreitung der Parasitenresistenz in der Bevölkerung erklären. Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass Gametozyten als Frühwarnsystem eingesetzt werden können, um die Entwicklung einer Parasitenresistenz anzuzeigen: Parasitenstämme, die die meisten Gametozyten produzieren, sind wahrscheinlich weniger anfällig für das Medikament.

Bisher hat sich ACT als wirksames Mittel erwiesen, um die Übertragung von Malaria auf Mücken zu reduzieren. Im Vergleich zur Monotherapie mit SP reduziert ACT die Gametozytenprävalenz und -dichte nach der Behandlung. Dies führt zu einer Verringerung der Malariaübertragung nach der Behandlung. Im Vergleich zur Monotherapie sind nach der ACT-Behandlung weniger Personen mit Mücken infiziert und die durchschnittliche Anzahl infizierter Mücken sowie die Oozystenbelastung bei Mücken ist geringer. Wichtig ist, dass ACT die Übertragung von Malaria nicht vollständig verhindert, aber möglicherweise der Übertragung mutierter Parasitenstämme entgegenwirkt.

2.4 ACT-RESISTENZ Es besteht eine echte Angst, dass sich Resistenzen gegen ACTs entwickeln könnten. Obwohl es keine direkten Beweise für ein vollständiges Versagen der klinischen Behandlung von Artemisinin-Derivaten gibt, gibt es einige besorgniserregende Ergebnisse, die auf eine verringerte Anfälligkeit von Parasitenisolaten für ACTs hinweisen. Bei P. falciparum-Feldisolaten aus Kambodscha, Französisch-Guayana und Senegal wurde in vitro eine erhöhte Resistenz von Parasitenisolaten gegenüber verschiedenen Artemisinin-Derivaten beobachtet. Diese Resistenz war mit SNPs am Codon S769N des ATPase6-Locus von P. falciparum verbunden. Darüber hinaus kann die Lumefantrin-Komponente von AL einen selektiven Druck auf Parasiten mit einer Mutation im Parasiten-Multi-Drug-Resistenz-1-Gen (Pfmdr1) ausüben. Generell besteht die Befürchtung, dass es zu einer Selektion für die Artemisinin-Partnermedikamente kommen könnte. Obwohl ACTs eindeutig hoffnungsvolle Ergebnisse liefern, ist noch nicht klar, welche Medikamentenkombination die besten Ergebnisse liefert, insbesondere im Hinblick auf eine mögliche Artemisinin-Resistenz18. Kürzlich wurde festgestellt, dass die Kombination von Dihydroartemisinin-Piperaquin (DP) der AL überlegen ist, wenn es darum geht, das Risiko einer wiederkehrenden Parasitämie und einer Gametozytämie nach der Behandlung zu verringern.

Basierend auf der Feststellung, dass SP-resistente Parasitenstämme unter Arzneimitteldruck eine höhere Gametozytenproduktion aufweisen, nehmen wir an, dass Gametozytämie nach der Behandlung zum Screening auf Parasiten verwendet werden kann, die am wahrscheinlichsten eine verringerte Anfälligkeit für ACT aufweisen.

2. BEGRÜNDUNG Studien zur Entwicklung von Resistenzen gegen ACT und zur Ausbreitung ACT-resistenter Parasitenstämme in der Bevölkerung sind aus Sicht der öffentlichen Gesundheit äußerst relevant. Wenn sich eine Resistenz gegen Artemether-Lumefantrin oder andere ACTs entwickelt, steht kein alternatives Medikament für die Erstbehandlung zur Verfügung. Die Identifizierung prädiktiver Marker für ACT-Resistenz wird für den Schutz von ACT von großem Wert sein. Studien zur Malariaübertragung nach ACT sind von großer Bedeutung für die Identifizierung derjenigen Mutationen, die letztendlich eine ACT-Resistenz verursachen können.

Die aktuelle Studie bestimmt die Wirksamkeit von zwei verschiedenen ACTs mit besonderem Schwerpunkt auf der Erkennung von Markern für Resistenz oder verringerte Anfälligkeit von Parasiten gegenüber ACTs und dem Übertragungspotenzial mutierter Parasiten.