Skuteczność leczenia i przenoszenie malarii po terapii skojarzonej artemizyniną (TRANSACT) (TRANSACT)

2.1 MALARIA I JEJ PRZENOSZENIE NA KOMARY Malaria jest najważniejszą chorobą pasożytniczą na świecie. Około jedna czwarta światowej populacji jest zagrożona zachorowaniem na tę chorobę, a co roku ponad 2 miliony ludzi, głównie małych dzieci w Afryce Subsaharyjskiej, umiera na malarię. Malarię wywołują jednokomórkowe (pierwotniaki) pasożyty z rodzaju Plasmodium. Cztery gatunki mogą powodować choroby u ludzi: P. falciparum, P. vivax, P. ovale i P. malariae. Pasożyty są przenoszone między ludźmi przez ukąszenie zarażonej samicy komara (Anopheles). Wewnątrz ludzkiego ciała pasożyty malarii szybko namnażają się w komórkach wątroby. Po około sześciu dniach pasożyty opuszczają ten narząd, a następnie infekują krwinki czerwone (erytrocyty). Następna fala replikacji Plasmodium ma miejsce w erytrocytach, następnie pękają czerwone krwinki, po czym następuje zakażenie nowych czerwonych krwinek przez pasożyty. Ponieważ ta część cyklu życiowego malarii obejmuje replikację bezpłciową, pasożyty w tej fazie nazywane są pasożytami bezpłciowymi. Niewielka część tych bezpłciowych pasożytów rozwija się w pasożyty w stadium płciowym (gametocyty). Pasożyty bezpłciowe są odpowiedzialne za zachorowalność i śmiertelność malarii, podczas gdy gametocyty zapewniają przenoszenie pasożyta z ludzi na komary. Do przenoszenia malarii dochodzi, gdy dojrzałe gametocyty są połykane przez komary, które żywią się krwią. Po spożyciu gametocyty męskie i żeńskie łączą się, tworząc zygotę, która rozwija się przez stadium ookinete w oocystę, którą można wykryć w jelicie środkowym komara w ciągu tygodnia po karmieniu. Oocysta pęka i uwalniane są sporozoity, które migrują do gruczołów ślinowych komara. Gdy gruczoły ślinowe zostaną zainfekowane sporozoitami, komar jest w stanie zarażać nowych ludzi.

2.2 LECZENIE MALARII ZA POMOCĄ TERAPII SKOJARZONEJ ARTEMIZYNINY (ACT) Dokładna diagnoza, po której następuje szybkie i skuteczne leczenie, jest podstawą każdego programu zwalczania malarii. Jednak w ostatnich latach leczenie malarii napotyka ogromne wyzwania. Od lat czterdziestych XX wieku do leczenia malarii stosowano wiele niedrogich leków przeciwmalarycznych: obejmują one chlorochinę (CQ), sulfadoksyno-pirymetaminę (SP; Fansidar®), meflochinę, amodiachinę (AQ) i chininę. Pojawienie się i rozprzestrzenianie się oporności na te powszechnie stosowane leki było w dużej mierze odpowiedzialne za pogorszenie sytuacji związanej z malarią obserwowane w ciągu ostatnich kilku lat.

Na całym kontynencie afrykańskim wytyczne zostały ostatnio zmienione. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaleca w przypadku malarii falciparum stosowanie terapii skojarzonych, najlepiej zawierających pochodne artemizyniny (ACT - artemisinin-based Combined therapy). Pochodne artemizyny, m.in. artesunate, artemeter i dihydroartemizynina, będące niezwykle silnymi środkami przeciwmalarycznymi, są idealnymi partnerami w kombinacjach z innymi lekami przeciwmalarycznymi. ACT mają trzy wyraźne zalety w porównaniu z terapią konwencjonalną: i) są skuteczne w leczeniu pacjentów z malarią, ii) znacznie zmniejszają liczbę kariaga gametocytów po leczeniu oraz iii) „chronią” lek partnerski przed selekcją opornych pasożytów.

W Tanzanii zarówno CQ, jak i SP straciły skuteczność kliniczną. CQ został zastąpiony przez SP w 2001 roku, aw roku 2006 SP został oficjalnie zastąpiony przez Artemeter-Lumefantrine (AL: Coartem®). Zmiana polityki na lek na bazie artemizyniny AL jest zgodna z zaleceniami WHO dotyczącymi przejścia na ACT jako leczenie przeciwmalaryczne pierwszego rzutu.

2.3 ODPORNE PASOŻYTY, PRZENOSZENIE I DZIAŁANIE MALARII Oporność pasożytów na SP ma podłoże genetyczne w mutacjach genów reduktazy dihydrofolianowej (dhfr) i syntetazy dihydropteroanowej (dhps) pasożyta. Polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (SNP) w tych genach są związane z niepowodzeniem leczenia klinicznego. Obecnie gromadzi się również dowody na to, że te zmutowane szczepy pasożytów mają również przewagę przenoszenia w porównaniu z pasożytami typu dzikiego. Nosicielstwo gametocytów jest wyższe w przypadku pasożyta z mutacjami w genach dhfr i dhps, nawet jeśli pasożyty zostały pomyślnie usunięte ze względu na dłuższy czas usuwania pasożyta. Co ważne, te zmutowane pasożyty są również bardziej zakaźne dla komarów. Są to niepokojące odkrycia, które mogą wyjaśniać szybkie rozprzestrzenianie się odporności pasożytów w populacji. Odkrycia wskazują również, że gametocyty mogą być wykorzystywane jako system wczesnego ostrzegania, wskazujący na rozwój oporności pasożytów: szczepy pasożytów, które wytwarzają większość gametocytów, mają prawdopodobnie zmniejszoną wrażliwość na lek.

Jak dotąd ACT okazał się skutecznym narzędziem ograniczania przenoszenia malarii na komary. W porównaniu z monoterapią SP, ACT zmniejsza występowanie i gęstość gametocytów po leczeniu. Przekłada się to na zmniejszenie transmisji malarii po leczeniu. W porównaniu z monoterapią mniej osobników jest zakaźnych dla komarów po leczeniu ACT, a średnia liczba zakażonych komarów i obciążenie oocystami u komarów jest zmniejszone. Co ważne, ACT nie zapobiega całkowicie przenoszeniu malarii, ale może przeciwdziałać przenoszeniu zmutowanych szczepów pasożytów.

2.4 Opór ACT Istnieje autentyczna obawa, że ​​może rozwinąć się opór przeciwko ACT. Chociaż nie ma bezpośrednich dowodów na pełne niepowodzenie leczenia klinicznego pochodnymi artemizyniny, istnieją pewne niepokojące wyniki sugerujące zmniejszoną podatność izolatów pasożytów na ACT. Zwiększoną oporność izolatów pasożytów na różne pochodne artemizyniny zaobserwowano in vitro dla izolatów terenowych P. falciparum z Kambodży, Gujany Francuskiej i Senegalu. Ta oporność była związana z SNP w kodonie S769N locus ATPazy6 P. falciparum. Ponadto lumefantryna, składnik AL, może wywierać presję selekcyjną na pasożyty z mutacją w genie oporności wielolekowej 1 pasożyta (Pfmdr1). Ogólnie istnieje obawa, że ​​może dojść do selekcji leków partnerskich artemizyniny. Chociaż ACT wyraźnie dają obiecujące wyniki, nie jest jeszcze jasne, która kombinacja leków zapewnia najlepsze wyniki, zwłaszcza w świetle możliwej oporności na artemizynę18. Ostatnio stwierdzono, że połączenie dihydroartemizyniny i piperachiny (DP) jest lepsze od AL w zmniejszaniu ryzyka nawracającej parazytemii i gametocytemii po leczeniu.

Opierając się na odkryciu, że szczepy pasożytów opornych na SP wykazują wyższą produkcję gametocytów pod wpływem leku, stawiamy hipotezę, że gametocytemia po leczeniu może być wykorzystana do badania przesiewowego w kierunku pasożytów, które najprawdopodobniej mają zmniejszoną podatność na ACT.

2. UZASADNIENIE Badania nad rozwojem oporności na ACT i rozprzestrzenianiem się szczepów pasożytów opornych na ACT w populacji są niezwykle istotne z punktu widzenia zdrowia publicznego. Jeśli rozwinie się oporność na artemeter-lumefantrynę lub inne ACT, nie będzie dostępnego alternatywnego leku do leczenia pierwszego rzutu. Identyfikacja markerów predykcyjnych dla oporności na ACT będzie miała wielką wartość dla ochrony ACT. Badania nad przenoszeniem malarii po ACT mają ogromne znaczenie w identyfikacji tych mutacji, które mogą ostatecznie spowodować oporność na ACT.

Obecne badanie określa skuteczność dwóch różnych ACT, ze szczególnym naciskiem na wykrywanie markerów oporności lub zmniejszonej podatności pasożytów na ACT oraz potencjał przenoszenia zmutowanych pasożytów.