肺孢子虫在 HIV 相关肺气肿的发病机制中的作用 (PACT)

我们提出肺孢子菌通过刺激炎症和组织破坏来加速感染 HIV 的吸烟者的肺气肿。 这笔赠款将研究肺孢子虫合并感染在 HIV 相关肺气肿发病机制中的作用，以及它导致肺气肿进展的机制。 这些研究将提供信息，为预防和治疗 HIV 相关肺气肿提供合理依据，并为普通人群提供肺气肿模型

抗逆转录病毒疗法 (HAART) 后，HIV 的发病率和死亡率显着下降 [18]。 然而，这些改进并不能治愈。目前在美国有超过 400,000 人感染艾滋病毒，全世界有 4000 万人受到感染。 随着治疗的改进和预期寿命的延长，其他类型的肺部疾病（如 HIV 相关肺气肿和肺动脉高压）的发病率可能会变得更加普遍。 呼吸道症状在 HIV 感染人群中极为常见，即使在那些没有肺部感染病史的人群中也是如此。 已注意到感染 HIV 的受试者患有慢性阻塞性肺病 (COPD)/肺气肿的加速形式 [4, 5]。 这种疾病见于未经治疗的 HIV 疾病患者，并且可能在接受治疗的 HIV 人群中变得更常见，因为在没有 AIDS 相关肺部并发症病史的人群中经常报告这种疾病。

肺气肿等与吸烟有关的疾病在 HIV 阳性人群中尤其令人担忧。 这个人群的吸烟率很高，在 HIV 感染的情况下长期接触香烟烟雾可能会增加并发症的数量。 在 HIV+ 人群中吸烟与一般健康状况、身体机能、生活质量和认知功能较差有关 在 HAART 时代之前，人们注意到 HIV+ 受试者患有肺气肿的加速形式。 与许多艾滋病定义的机会性感染不同，艾滋病毒相关肺气肿实际上在当前艾滋病毒时代可能更常见，因为它经常在那些没有艾滋病相关肺部并发症病史的人中报告，并且因为老龄化的艾滋病毒阳性人群有更长的时间接触吸烟和艾滋病毒。 美国国立卫生研究院最近召开的关于 HIV 肺部并发症的研讨会将 HIV 相关肺气肿确定为未来研究的一个关键领域。

在 HAART 时代，肺气肿在 HIV+ 人群中是否继续增加尚不清楚。 我们假设肺气肿实际上可能随着受试者长期暴露于病毒、吸烟以及甚至在接受治疗的 HIV+ 患者中发生的炎症而活得更长。 我们相信，与 HIV 控制相比，患病率会增加，并且会加速进展。 肺气肿程度及其分布的评估可以使用定量 CT 形态密度分析来完成。 该技术通过以亨斯菲尔德单位 (HU) 或其倒数（毫升气体/克组织）表示的像素分析来测量肺密度，其随肺气肿的大小成比例增加。 这些测量值已经过组织学验证，并给出了被认为是正常、轻度肺气肿和重度肺气肿的肺的百分比和分布的定量、可重复测量。 通过将肺部图像添加到此协议中，我们将最大限度地利用从这项研究中获得的信息，同时最大限度地减少风险或受试者不便的增加。

耶氏肺孢子菌 根据我们在人类和灵长类动物中的初步数据，我们认为肺孢子菌 (Pc) 是一种在 HIV 相关肺气肿的发病机制中起关键作用的感染因子。 Pneumocystis jirovecii（以前称为 Pneumocystis carinii f. sp. hominis)[19] 是一种真核病原体，可在免疫功能低下的宿主中引起肺炎。 尽管 PCP 是免疫抑制人群中很大程度的发病率和死亡率的原因，但对该生物体的流行病学了解甚少。 鉴定和基因分型 Pc 的分子技术的最新发展为探索生物体的流行病学提供了重要工具。 聚合酶链反应 (PCR) 检测到的生物体数量较少，特别是在常规组织化学染色方法呈阴性的情况下 [21、22]。 使用 PCR，特别是巢式 PCR 检测 Pc 已导致在无症状受试者中发现该生物体。 无症状 HIV 感染者的定植率似乎高于一般人群，估计范围为 12% 至 46%，具体取决于所研究的受试者群体和呼吸道样本 [11、12、14、16、22]。

将 HIV 相关肺气肿和 Pc 定植联系起来的证据 HIV 相关肺气肿的发病机制尚不清楚。 这种疾病可能是多因素造成的，包括吸烟、HIV 感染和亚临床感染。 基于几行初步数据，我们认为 Pc 在 HIV 相关肺气肿的发展中起着关键作用。 将 Pc 和肺气肿联系起来的证据包括感染 HIV 的吸烟者肺气肿和 Pc 定植的高发生率，PCP 后发生的 COPD 样变化，COPD 中 Pc 定植的增加与疾病严重程度相对应并且与吸烟史无关，以及 Pc 定植和 COPD 中的炎症反应之间的相似性。 Pc 定植在 HIV 相关肺气肿中的作用尚未得到直接测试。

随着人类基因组计划的完成和人类遗传学研究的进步，我们现在有可能进行全面的群体遗传学研究，旨在确定与不同疾病的发展和结果相关的遗传因素。 另外，Luminex、微阵列、SAGE 和蛋白质组学分析等新技术使研究数千个基因的表达谱成为可能。 检测基因表达模式并将这些模式与临床结果联系起来的统计方法的同时发展，促进了疾病预后标志物（例如 乳腺癌和 BRCA-1，以及黑色素瘤中肿瘤转移的标志物）。 特别是，这些研究既阐明了疾病发病机制，又确定了潜在治疗干预的靶点。 将细胞、蛋白质、基因表达和遗传数据与大量受试者的临床和人口统计数据联系起来对于这些科学努力的成功至关重要，否则这些统计分析的解释和结果将存在缺陷。