Pneumocystis nella patogenesi dell'enfisema associato all'HIV (PACT)

Proponiamo che Pneumocystis acceleri l'enfisema nei fumatori con infezione da HIV stimolando l'infiammazione e la distruzione dei tessuti. Questa sovvenzione esaminerà il ruolo della co-infezione da Pneumocystis nella patogenesi dell'enfisema associato all'HIV e il meccanismo attraverso il quale provoca la progressione dell'enfisema. Questi studi porteranno a informazioni che forniranno una base razionale per la prevenzione e la terapia dell'enfisema associato all'HIV e forniranno un modello per l'enfisema nella popolazione generale

terapia antiretrovirale (HAART), sono state osservate riduzioni impressionanti della morbilità e della mortalità da HIV [18]. Questi miglioramenti non costituiscono tuttavia una cura; e oltre 400.000 persone vivono attualmente con l'HIV negli Stati Uniti e ci sono 40 milioni di persone infette in tutto il mondo. Con il miglioramento del trattamento e l'aumento dell'aspettativa di vita, l'incidenza di altri tipi di malattie polmonari come l'enfisema associato all'HIV e l'ipertensione polmonare può diventare più comune. I sintomi respiratori sono estremamente comuni nella popolazione con infezione da HIV, anche tra quelli senza una storia di infezioni polmonari. È stato osservato che i soggetti con infezione da HIV presentano una forma accelerata di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)/enfisema [4, 5]. Questa malattia è osservata in quelli con malattia da HIV non trattata e può diventare più comune nella popolazione trattata con HIV poiché è stata frequentemente segnalata in quelli senza una storia di complicanze polmonari correlate all'AIDS.

Le malattie legate al fumo come l'enfisema destano particolare preoccupazione nella popolazione sieropositiva. I tassi di fumo sono alti in questa popolazione e l'esposizione a lungo termine al fumo di sigaretta nel contesto dell'infezione da HIV può aumentare il numero di complicanze osservate. Il fumo nella popolazione HIV+ è associato a un peggioramento della salute generale, del funzionamento fisico, della qualità della vita e del funzionamento cognitivo Prima dell'era HAART, i soggetti HIV+ avevano una forma accelerata di enfisema. A differenza di molte delle infezioni opportunistiche che definiscono l'AIDS, l'enfisema associato all'HIV può effettivamente essere più comune nell'attuale era dell'HIV poiché è frequentemente riportato in coloro che non hanno una storia di complicanze polmonari correlate all'AIDS e poiché la popolazione HIV+ che invecchia ha una durata più lunga esposizione al fumo e all'HIV. L'enfisema associato all'HIV è stato identificato come un'area critica per la ricerca futura da un recente seminario del NIH sulle complicanze polmonari dell'HIV.

Non è noto se l'enfisema continui ad aumentare nella popolazione HIV+ nell'era HAART. Ipotizziamo che l'enfisema possa effettivamente essere aumentato man mano che i soggetti vivono più a lungo con l'esposizione polmonare cronica al virus, al fumo e all'infiammazione che si verifica anche nei pazienti HIV+ trattati. Riteniamo che la prevalenza sarà aumentata rispetto ai controlli HIV e che la progressione sarà accelerata. La valutazione del grado di enfisema e della sua distribuzione può essere effettuata utilizzando l'analisi quantitativa della densità morfometrica TC. Questa tecnica misura la densità polmonare mediante analisi dei pixel espressa in unità Hounsfield (HU) o il suo inverso (ml di gas/grammo di tessuto) che aumenta proporzionalmente con l'entità dell'enfisema. Queste misurazioni sono state verificate istologicamente e forniscono misurazioni quantitative e riproducibili della percentuale e della distribuzione del polmone considerato normale, lievemente enfisematoso e gravemente enfisematoso. Aggiungendo le immagini polmonari a questo protocollo, massimizzeremo le informazioni ottenute da questo studio con aumenti minimi del rischio o del disagio del soggetto.

Pneumocystis jirovecii Sulla base dei nostri dati preliminari nell'uomo e nei primati, riteniamo che Pneumocystis (Pc) sia un agente infettivo critico nella patogenesi dell'enfisema associato all'HIV. Pneumocystis jirovecii (precedentemente noto come Pneumocystis carinii f. sp. hominis)[19] è un patogeno eucariotico che causa polmonite in ospiti immunocompromessi. Nonostante il fatto che il PCP sia responsabile di un alto grado di morbilità e mortalità nelle popolazioni immunosoppresse, si sa poco sull'epidemiologia dell'organismo. Il recente sviluppo di tecniche molecolari per identificare e genotipizzare Pc ha fornito un importante strumento con cui esplorare l'epidemiologia dell'organismo. La reazione a catena della polimerasi (PCR) rileva un basso numero di microrganismi, in particolare nei casi in cui i metodi di colorazione istochimica di routine sono negativi [21, 22]. L'uso della PCR, in particolare della PCR nidificata, per il rilevamento di Pc ha portato alla scoperta dell'organismo tra soggetti asintomatici. Il tasso di colonizzazione nei soggetti asintomatici con infezione da HIV sembra essere superiore a quello osservato nella popolazione generale con stime che vanno dal 12 al 46% a seconda della popolazione dei soggetti e dei campioni respiratori studiati [11, 12, 14, 16, 22].

Prove che collegano l'enfisema associato all'HIV e la colonizzazione del Pc La patogenesi dell'enfisema associato all'HIV non è compresa. La malattia è probabilmente multifattoriale con contributi dovuti al fumo, all'infezione da HIV e alle infezioni subcliniche. Sulla base di diverse linee di dati preliminari, riteniamo che il Pc svolga un ruolo chiave nello sviluppo dell'enfisema associato all'HIV. Le prove che collegano Pc ed enfisema includono gli alti tassi di enfisema e colonizzazione di Pc nei fumatori con infezione da HIV, cambiamenti simili alla BPCO che si verificano dopo PCP, un aumento della colonizzazione di Pc nella BPCO che corrisponde alla gravità della malattia ed è indipendente dalla storia del fumo, e somiglianza tra la risposta infiammatoria nella colonizzazione di Pc e la BPCO. Il ruolo della colonizzazione del Pc nell'enfisema associato all'HIV non è stato testato direttamente.

Con il completamento del progetto sul genoma umano e i progressi nella ricerca genetica umana, è ora possibile per noi condurre studi genetici di popolazione completi volti all'identificazione di fattori genetici associati allo sviluppo e agli esiti di diverse malattie. Separatamente, tecnologie più recenti come Luminex, microarray, SAGE e analisi proteomiche hanno permesso di studiare i profili di espressione di migliaia di geni. Lo sviluppo simultaneo di metodi statistici per rilevare modelli di espressione genica e collegare questi modelli con esiti clinici, ha facilitato l'identificazione di marcatori prognostici di malattia (ad es. carcinoma mammario e BRCA-1 e marcatori di metastasi tumorali nel melanoma). In particolare, questi studi chiariscono sia i meccanismi della patogenesi della malattia, sia identificano obiettivi per un potenziale intervento terapeutico. È fondamentale per il successo di questi sforzi scientifici collegare l'espressione cellulare, proteica e genica e i dati genetici ai dati clinici e demografici su un ampio substrato di soggetti, altrimenti l'interpretazione e i risultati di queste analisi statistiche saranno viziati.