Pneumocystis dans la pathogenèse de l'emphysème associé au VIH (PACT)

Nous proposons que Pneumocystis accélère l'emphysème chez les fumeurs infectés par le VIH en stimulant l'inflammation et la destruction des tissus. Cette subvention examinera le rôle de la co-infection avec Pneumocystis dans la pathogenèse de l'emphysème associé au VIH et le mécanisme par lequel il provoque la progression de l'emphysème. Ces études conduiront à des informations qui fourniront une base rationnelle pour la prévention et le traitement de l'emphysème associé au VIH et fourniront un modèle pour l'emphysème dans la population générale.

thérapie antirétrovirale (HAART), des baisses impressionnantes de la morbidité et de la mortalité liées au VIH ont été observées [18]. Ces améliorations ne constituent cependant pas un remède; et plus de 400 000 personnes vivent actuellement avec le VIH aux États-Unis et il y a 40 millions de personnes infectées dans le monde. Avec l'amélioration des traitements et l'augmentation de l'espérance de vie, l'incidence d'autres types de maladies pulmonaires telles que l'emphysème associé au VIH et l'hypertension pulmonaire pourrait devenir plus courante. Les symptômes respiratoires sont extrêmement fréquents dans la population infectée par le VIH, même parmi ceux qui n'ont pas d'antécédents d'infections pulmonaires. Il a été noté que les sujets infectés par le VIH présentaient une forme accélérée de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)/emphysème [4, 5]. Cette maladie est observée chez les personnes atteintes d'une infection par le VIH non traitée et peut devenir plus fréquente dans la population traitée par le VIH, car elle a fréquemment été signalée chez des personnes sans antécédents de complications pulmonaires liées au SIDA.

Les maladies liées au tabagisme telles que l'emphysème sont particulièrement préoccupantes dans la population séropositive. Les taux de tabagisme sont élevés dans cette population et l'exposition à long terme à la fumée de cigarette dans le cadre de l'infection par le VIH peut augmenter le nombre de complications observées. Le tabagisme dans la population séropositive est associé à une santé générale, un fonctionnement physique, une qualité de vie et un fonctionnement cognitif moins bons Avant l'ère de la multithérapie, les sujets séropositifs souffraient d'une forme accélérée d'emphysème. Contrairement à de nombreuses infections opportunistes définissant le SIDA, l'emphysème associé au VIH peut en fait être plus fréquent à l'ère actuelle du VIH, car il est fréquemment signalé chez les personnes sans antécédents de complications pulmonaires liées au SIDA et parce que la population séropositive vieillissante a une durée de vie plus longue. exposition au tabagisme et au VIH. L'emphysème associé au VIH a été identifié comme un domaine critique pour les recherches futures par un récent atelier du NIH sur les complications pulmonaires du VIH.

On ne sait pas si l'emphysème continue d'augmenter dans la population séropositive à l'ère de la multithérapie. Nous émettons l'hypothèse que l'emphysème peut en fait avoir augmenté à mesure que les sujets vivent plus longtemps avec une exposition pulmonaire chronique au virus, au tabagisme et à l'inflammation qui se produit même chez les patients séropositifs traités. Nous croyons que la prévalence sera augmentée par rapport aux témoins du VIH et que la progression sera accélérée. L'évaluation du degré d'emphysème et de sa distribution peut être réalisée à l'aide d'une analyse quantitative de la densité de la morphométrie CT. Cette technique mesure la densité pulmonaire par analyse pixel exprimée en unités Hounsfield (HU) ou son inverse (ml de gaz/gramme de tissu) qui augmente proportionnellement avec l'ampleur de l'emphysème. Ces mesures ont été vérifiées histologiquement et donnent des mesures quantitatives et reproductibles du pourcentage et de la distribution des poumons considérés comme normaux, légèrement emphysémateux et sévèrement emphysémateux. En ajoutant les images pulmonaires à ce protocole, nous maximiserons les informations tirées de cette étude avec des augmentations minimales du risque ou des inconvénients du sujet.

Pneumocystis jirovecii Sur la base de nos données préliminaires chez l'homme et les primates, nous pensons que Pneumocystis (Pc) est un agent infectieux essentiel dans la pathogenèse de l'emphysème associé au VIH. Pneumocystis jirovecii (anciennement connu sous le nom de Pneumocystis carinii f. sp. hominis)[19] est un pathogène eucaryote qui provoque une pneumonie chez les hôtes immunodéprimés. Malgré le fait que le PCP est responsable d'un degré élevé de morbidité et de mortalité dans les populations immunodéprimées, on comprend peu de choses sur l'épidémiologie de l'organisme. Le développement récent de techniques moléculaires pour identifier et génotyper Pc a fourni un outil important pour explorer l'épidémiologie de l'organisme. La réaction en chaîne par polymérase (PCR) détecte un faible nombre d'organismes, en particulier dans les cas où les méthodes de coloration histochimique de routine sont négatives [21, 22]. L'utilisation de la PCR, en particulier la PCR nichée, pour la détection de Pc a conduit à la découverte de l'organisme chez des sujets asymptomatiques. Le taux de colonisation chez les sujets asymptomatiques infectés par le VIH semble supérieur à celui observé dans la population générale avec des estimations allant de 12 à 46 % selon la population de sujets et les prélèvements respiratoires étudiés [11, 12, 14, 16, 22].

Preuve reliant l'emphysème associé au VIH et la colonisation par le PC La pathogenèse de l'emphysème associé au VIH n'est pas comprise. La maladie est probablement multifactorielle avec des contributions du tabagisme, de l'infection par le VIH et des infections subcliniques. Sur la base de plusieurs lignes de données préliminaires, nous pensons que Pc joue un rôle clé dans le développement de l'emphysème associé au VIH. Les preuves liant Pc et emphysème comprennent les taux élevés d'emphysème et de colonisation par Pc chez les fumeurs infectés par le VIH, des changements de type MPOC qui se produisent après le PCP, une augmentation de la colonisation par Pc dans la MPOC qui correspond à la gravité de la maladie et est indépendante des antécédents de tabagisme, et la similitude entre la réponse inflammatoire dans la colonisation par Pc et la MPOC. Le rôle de la colonisation par Pc dans l'emphysème associé au VIH n'a pas été testé directement.

Avec l'achèvement du projet sur le génome humain et les progrès de la recherche en génétique humaine, il nous est désormais possible de mener des études génétiques de population complètes visant à identifier les facteurs génétiques associés au développement et aux résultats de différentes maladies. Par ailleurs, des technologies plus récentes telles que Luminex, microarray, SAGE et des analyses protéomiques ont permis d'étudier les profils d'expression de milliers de gènes. Le développement simultané de méthodes statistiques pour détecter les modèles d'expression génique et lier ces modèles aux résultats cliniques a facilité l'identification de marqueurs pronostiques de la maladie (par ex. cancer du sein et BRCA-1, et marqueurs de métastases tumorales dans le mélanome). En particulier, ces études permettent à la fois d'élucider les mécanismes de la pathogenèse de la maladie et d'identifier des cibles pour une intervention thérapeutique potentielle. Il est crucial pour le succès de ces efforts scientifiques de lier l'expression cellulaire, protéique et génique et les données génétiques aux données cliniques et démographiques sur un large substrat de sujets, sinon l'interprétation et les résultats de ces analyses statistiques seront erronés.