Pneumocystis v patogenezi emfyzému spojeného s HIV (PACT)

Navrhujeme, aby Pneumocystis urychlil emfyzém u kuřáků infikovaných HIV stimulací zánětu a destrukce tkáně. Tento grant bude zkoumat roli koinfekce Pneumocystis v patogenezi emfyzému spojeného s HIV a mechanismus, kterým způsobuje progresi emfyzému. Tyto studie povedou k informacím, které poskytnou racionální základ pro prevenci a léčbu emfyzému spojeného s HIV a poskytnou model pro emfyzém v obecné populaci.

antiretrovirovou terapií (HAART) byl pozorován výrazný pokles morbidity a mortality na HIV [18]. Tato vylepšení však nepředstavují lék; a více než 400 000 lidí v současnosti žije ve Spojených státech s HIV a celosvětově je infikováno 40 milionů lidí. Se zlepšenou léčbou a zvýšením průměrné délky života se může výskyt dalších typů plicních onemocnění, jako je emfyzém související s HIV a plicní hypertenze, stát častějším. Respirační symptomy jsou extrémně časté v populaci infikované HIV, dokonce i mezi těmi, kteří nemají v anamnéze plicní infekce. U jedinců infikovaných HIV bylo zaznamenáno, že mají akcelerovanou formu chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN)/emfyzém [4, 5]. Toto onemocnění je pozorováno u pacientů s neléčeným onemocněním HIV a může se stát častějším v populaci léčené HIV, protože bylo často hlášeno u pacientů, kteří neměli v anamnéze plicní komplikace související s AIDS.

Nemoci související s kouřením, jako je emfyzém, vyvolávají u HIV+ populace zvláštní obavy. Míra kouření je v této populaci vysoká a dlouhodobá expozice cigaretovému kouři při infekci HIV může zvýšit počet pozorovaných komplikací. Kouření v populaci HIV+ je spojeno s horším celkovým zdravím, fyzickým fungováním, kvalitou života a kognitivními funkcemi Před érou HAART bylo u HIV+ subjektů zaznamenáno, že měli zrychlenou formu emfyzému. Na rozdíl od mnoha oportunních infekcí definujících AIDS může být emfyzém spojený s HIV v současné éře HIV ve skutečnosti častější, protože je často hlášen u osob bez anamnézy plicních komplikací souvisejících s AIDS a protože stárnoucí HIV+ populace má delší vystavení kouření a HIV. Emfyzém spojený s HIV byl identifikován jako kritická oblast pro budoucí výzkum na nedávném workshopu NIH o plicních komplikacích HIV.

Není známo, zda se emfyzém v populaci HIV+ v éře HAART nadále zvyšuje. Předpokládáme, že emfyzém se ve skutečnosti mohl zvýšit, protože subjekty žijí déle s chronickou plicní expozicí viru, kouření a zánětu, který se vyskytuje i u pacientů léčených HIV+. Věříme, že prevalence se ve srovnání s kontrolami HIV zvýší a že progrese bude urychlena. Stanovení stupně emfyzému a jeho distribuce lze provést pomocí kvantitativní analýzy hustoty morfometrie CT. Tato technika měří hustotu plic pomocí pixelové analýzy vyjádřené v Hounsfieldových jednotkách (HU) nebo její inverzní (ml plynu/gram tkáně), která se zvyšuje úměrně s velikostí emfyzému. Tato měření byla histologicky ověřena a poskytují kvantitativní, reprodukovatelná měření procenta a distribuce plic považovaných za normální, mírně emfyzematózní a silně emfyzematózní. Přidáním snímků plic do tohoto protokolu maximalizujeme informace získané z této studie s minimálním zvýšením rizika nebo nepohodlí pro subjekt.

Pneumocystis jirovecii Na základě našich předběžných údajů u lidí a primátů se domníváme, že Pneumocystis (Pc) je jedním infekčním agens, který je kritický v patogenezi emfyzému spojeného s HIV. Pneumocystis jirovecii (dříve známý jako Pneumocystis carinii f. sp. hominis)[19] je eukaryotický patogen, který způsobuje pneumonii u imunokompromitovaných hostitelů. Navzdory skutečnosti, že PCP je zodpovědná za vysoký stupeň morbidity a mortality u imunosuprimovaných populací, o epidemiologii organismu je toho málo známo. Nedávný vývoj molekulárních technik pro identifikaci a genotyp Pc poskytl důležitý nástroj pro zkoumání epidemiologie organismu. Polymerázová řetězová reakce (PCR) detekuje nízký počet organismů, zejména v případech, kdy jsou rutinní histochemické metody barvení negativní [21, 22]. Použití PCR, zejména nested PCR, pro detekci Pc vedlo k objevení organismu mezi asymptomatickými subjekty. Míra kolonizace u asymptomatických jedinců infikovaných HIV se zdá být vyšší než u běžné populace s odhady v rozmezí od 12 do 46 % v závislosti na sledované populaci jedinců a respiračních vzorcích [11, 12, 14, 16, 22].

Důkazy spojující emfyzém spojený s HIV a kolonizaci Pc Patogeneze emfyzému souvisejícího s HIV není známa. Nemoc je pravděpodobně multifaktoriální s přispěním kouření, infekce HIV a subklinických infekcí. Na základě několika předběžných údajů se domníváme, že Pc hraje klíčovou roli ve vývoji emfyzému spojeného s HIV. Důkazy spojující Pc a emfyzém zahrnují vysokou míru kolonizace emfyzému i Pc u kuřáků infikovaných HIV, změny podobné CHOPN, ke kterým dochází po PCP, zvýšení kolonizace Pc u CHOPN, které odpovídá závažnosti onemocnění a je nezávislé na historii kouření, a podobnost mezi zánětlivou odpovědí při kolonizaci Pc a COPD. Úloha kolonizace Pc u emfyzému souvisejícího s HIV nebyla přímo testována.

S dokončením projektu lidského genomu a pokroky v lidském genetickém výzkumu je nyní možné provádět komplexní populační genetické studie zaměřené na identifikaci genetických faktorů spojených s vývojem a důsledky různých onemocnění. Samostatně novější technologie jako Luminex, microarray, SAGE a proteomické analýzy umožnily studovat expresní profily tisíců genů. Simultánní vývoj statistických metod pro detekci vzorců genové exprese a propojení těchto vzorců s klinickými výsledky usnadnil identifikaci prognostických markerů onemocnění (např. karcinom prsu a BRCA-1 a markery nádorových metastáz u melanomu). Tyto studie zejména objasňují mechanismy patogeneze onemocnění a také identifikují cíle pro potenciální terapeutickou intervenci. Pro úspěch těchto vědeckých snah je zásadní spojit buněčnou, proteinovou a genovou expresi a genetická data s klinickými a demografickými daty na velkém substrátu subjektů, jinak budou interpretace a výsledky těchto statistických analýz chybné.