Pneumocystis na patogênese do enfisema associado ao HIV (PACT)

Propomos que o Pneumocystis acelere o enfisema em fumantes infectados pelo HIV, estimulando a inflamação e a destruição tecidual. Esta concessão examinará o papel da co-infecção com Pneumocystis na patogênese do enfisema associado ao HIV e o mecanismo pelo qual causa a progressão do enfisema. Esses estudos levarão a informações que fornecerão uma base racional para a prevenção e terapia do enfisema associado ao HIV e fornecerão um modelo para o enfisema na população em geral

terapia antirretroviral (HAART), declínios impressionantes na morbidade e mortalidade por HIV foram observados [18]. Essas melhorias não constituem uma cura, no entanto; e mais de 400.000 pessoas vivem atualmente com HIV nos Estados Unidos e há 40 milhões de pessoas infectadas em todo o mundo. Com tratamento melhorado e aumento da expectativa de vida, a incidência de outros tipos de doenças pulmonares, como enfisema associado ao HIV e hipertensão pulmonar, pode se tornar mais comum. Os sintomas respiratórios são extremamente comuns na população infectada pelo HIV, mesmo entre aqueles sem histórico de infecções pulmonares. Observou-se que indivíduos infectados pelo HIV têm uma forma acelerada de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)/enfisema [4, 5]. Esta doença é observada em pessoas com doença de HIV não tratada e pode se tornar mais comum na população de HIV tratada, pois tem sido frequentemente relatada em pessoas sem histórico de complicações pulmonares relacionadas à AIDS.

Doenças relacionadas ao fumo, como enfisema, são uma preocupação particular na população HIV+. As taxas de tabagismo são altas nessa população e a exposição prolongada à fumaça do cigarro no contexto da infecção pelo HIV pode aumentar o número de complicações observadas. Fumar na população HIV+ está associado a pior saúde geral, funcionamento físico, qualidade de vida e funcionamento cognitivo. Antes da era HAART, observou-se que os indivíduos HIV+ apresentavam uma forma acelerada de enfisema. Ao contrário de muitas das infecções oportunistas que definem a AIDS, o enfisema associado ao HIV pode, na verdade, ser mais comum na era atual do HIV, pois é frequentemente relatado em pessoas sem histórico de complicações pulmonares relacionadas à AIDS e porque o envelhecimento da população HIV+ tem uma vida mais longa. exposição ao fumo e ao HIV. O enfisema associado ao HIV foi identificado como uma área crítica para pesquisas futuras por um workshop recente do NIH sobre complicações pulmonares do HIV.

Não se sabe se o enfisema continua a aumentar na população HIV+ na era HAART. Nossa hipótese é que o enfisema pode realmente ter aumentado à medida que os indivíduos vivem mais tempo com exposição pulmonar crônica ao vírus, ao tabagismo e à inflamação que ocorre mesmo em pacientes HIV+ tratados. Acreditamos que a prevalência aumentará em comparação com os controles de HIV e que a progressão será acelerada. A avaliação do grau de enfisema e sua distribuição pode ser realizada usando análise quantitativa de densidade por morfometria por TC. Essa técnica mede a densidade pulmonar por análise de pixels expressa em unidades Hounsfield (HU) ou seu inverso (ml de gás/grama de tecido) que aumenta proporcionalmente com a magnitude do enfisema. Essas medidas foram verificadas histologicamente e fornecem medidas quantitativas e reprodutíveis de porcentagem e distribuição do pulmão considerado normal, levemente enfisematoso e gravemente enfisematoso. Ao adicionar as imagens pulmonares a este protocolo, estaremos maximizando as informações obtidas a partir deste estudo com aumentos mínimos no risco ou inconveniência do sujeito.

Pneumocystis jirovecii Com base em nossos dados preliminares em humanos e primatas, acreditamos que o Pneumocystis (Pc) é um agente infeccioso crítico na patogênese do enfisema associado ao HIV. Pneumocystis jirovecii (anteriormente conhecido como Pneumocystis carinii f. sp. hominis)[19] é um patógeno eucariótico que causa pneumonia em hospedeiros imunocomprometidos. Apesar do PCP ser responsável por grande parte da morbimortalidade em populações imunossuprimidas, pouco se conhece sobre a epidemiologia do organismo. O desenvolvimento recente de técnicas moleculares para identificar e genotipar Pc forneceu uma ferramenta importante para explorar a epidemiologia do organismo. A reação em cadeia da polimerase (PCR) detecta um baixo número de organismos, particularmente nos casos em que os métodos de coloração histoquímica de rotina são negativos [21, 22]. O uso de PCR, particularmente nested PCR, para detecção de Pc levou à descoberta do organismo entre indivíduos assintomáticos. A taxa de colonização em indivíduos assintomáticos infectados pelo HIV parece ser maior do que a observada na população em geral, com estimativas variando de 12 a 46%, dependendo da população e amostras respiratórias estudadas [11, 12, 14, 16, 22].

Evidências ligando o enfisema associado ao HIV e a colonização por Pc A patogênese do enfisema associado ao HIV não é compreendida. A doença é provavelmente multifatorial com contribuições de tabagismo, infecção por HIV e infecções subclínicas. Com base em várias linhas de dados preliminares, acreditamos que a Pc desempenha um papel fundamental no desenvolvimento do enfisema associado ao HIV. As evidências que ligam Pc e enfisema incluem as altas taxas de enfisema e colonização de Pc em fumantes infectados pelo HIV, alterações semelhantes à DPOC que ocorrem após PCP, um aumento na colonização de Pc na DPOC que corresponde à gravidade da doença e é independente da história de tabagismo, e semelhança entre a resposta inflamatória na colonização por Pc e DPOC. O papel da colonização de Pc no enfisema associado ao HIV não foi testado diretamente.

Com a conclusão do projeto do genoma humano e os avanços na pesquisa genética humana, agora é possível realizarmos estudos genéticos populacionais abrangentes voltados para a identificação de fatores genéticos associados ao desenvolvimento e resultados de diferentes doenças. Separadamente, novas tecnologias como Luminex, microarray, SAGE e análises proteômicas tornaram possível estudar perfis de expressão de milhares de genes. O desenvolvimento simultâneo de métodos estatísticos para detectar padrões de expressão gênica e vincular esses padrões a resultados clínicos facilitou a identificação de marcadores prognósticos de doenças (por exemplo, câncer de mama e BRCA-1, e marcadores de metástase tumoral em melanoma). Em particular, esses estudos elucidam os mecanismos da patogênese da doença, bem como identificam alvos para possíveis intervenções terapêuticas. É crucial para o sucesso desses esforços científicos vincular a expressão celular, proteica e gênica e dados genéticos a dados clínicos e demográficos em um grande substrato de indivíduos, ou a interpretação e os resultados dessas análises estatísticas serão falhos.