Pneumocystis bei der Pathogenese von HIV-assoziiertem Emphysem (PACT)

Wir schlagen vor, dass Pneumocystis das Emphysem bei HIV-infizierten Rauchern beschleunigt, indem es Entzündungen und Gewebezerstörung stimuliert. Dieses Stipendium untersucht die Rolle der Co-Infektion mit Pneumocystis bei der Pathogenese von HIV-assoziiertem Emphysem und den Mechanismus, durch den es das Fortschreiten des Emphysems verursacht. Diese Studien werden zu Informationen führen, die eine rationale Grundlage für die Prävention und Therapie von HIV-assoziierten Emphysemen liefern und ein Modell für Emphyseme in der Allgemeinbevölkerung liefern

Antiretrovirale Therapie (HAART) wurde ein beeindruckender Rückgang der Morbidität und Mortalität durch HIV beobachtet [18]. Diese Verbesserungen stellen jedoch kein Heilmittel dar; und über 400.000 Menschen leben derzeit in den Vereinigten Staaten mit HIV, und weltweit sind 40 Millionen Menschen infiziert. Mit verbesserter Behandlung und steigender Lebenserwartung kann das Auftreten anderer Arten von Lungenerkrankungen wie HIV-assoziiertem Emphysem und pulmonaler Hypertonie häufiger werden. Atemwegssymptome sind in der HIV-infizierten Bevölkerung extrem häufig, selbst bei Personen ohne Lungeninfektionen in der Vorgeschichte. Bei HIV-infizierten Personen wurde festgestellt, dass sie an einer beschleunigten Form der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD)/Emphysem leiden [4, 5]. Diese Krankheit tritt bei Patienten mit unbehandelter HIV-Erkrankung auf und kann in der behandelten HIV-Population häufiger auftreten, da sie häufig bei Patienten ohne AIDS-bedingte Lungenkomplikationen in der Vorgeschichte berichtet wurde.

Raucherbedingte Krankheiten wie Emphyseme sind in der HIV-positiven Bevölkerung von besonderer Bedeutung. Die Raucherquote ist in dieser Bevölkerungsgruppe hoch, und eine langfristige Exposition gegenüber Zigarettenrauch im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion kann die Anzahl der beobachteten Komplikationen erhöhen. Das Rauchen in der HIV-positiven Bevölkerung wird mit einer schlechteren allgemeinen Gesundheit, körperlichen Funktionsfähigkeit, Lebensqualität und kognitiven Funktionen in Verbindung gebracht. Im Gegensatz zu vielen AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen kann ein HIV-assoziiertes Emphysem in der gegenwärtigen HIV-Ära tatsächlich häufiger auftreten, da es häufig bei Patienten ohne AIDS-bedingte Lungenkomplikationen in der Vorgeschichte berichtet wird und weil die alternde HIV-positive Bevölkerung länger lebt Exposition gegenüber Rauchen und HIV. Ein HIV-assoziiertes Emphysem wurde von einem kürzlich abgehaltenen NIH-Workshop über pulmonale Komplikationen von HIV als kritischer Bereich für zukünftige Forschung identifiziert.

Ob Emphyseme in der HIV-positiven Bevölkerung in der HAART-Ära weiterhin zunehmen, ist unbekannt. Wir gehen davon aus, dass Emphyseme tatsächlich zugenommen haben könnten, da die Patienten länger leben, wenn sie chronisch dem Virus, dem Rauchen und der Entzündung ausgesetzt sind, die sogar bei behandelten HIV-positiven Patienten auftritt. Wir glauben, dass die Prävalenz im Vergleich zu HIV-Kontrollen erhöht und die Progression beschleunigt wird. Die Beurteilung des Grades des Emphysems und seiner Verteilung kann unter Verwendung einer quantitativen CT-Morphometrie-Dichteanalyse durchgeführt werden. Diese Technik misst die Lungendichte durch Pixelanalyse, ausgedrückt in Hounsfield-Einheiten (HU) oder ihrem Kehrwert (ml Gas/Gramm Gewebe), der proportional mit der Größe des Emphysems zunimmt. Diese Messungen wurden histologisch verifiziert und ergeben quantitative, reproduzierbare Messungen des Prozentsatzes und der Verteilung der Lunge, die als normal, leicht emphysematös und stark emphysematös angesehen wird. Durch das Hinzufügen der Lungenbilder zu diesem Protokoll maximieren wir die aus dieser Studie gewonnenen Informationen mit minimalen Erhöhungen des Risikos oder den Unannehmlichkeiten des Probanden.

Pneumocystis jirovecii Basierend auf unseren vorläufigen Daten bei Menschen und Primaten glauben wir, dass Pneumocystis (Pc) ein Infektionserreger ist, der für die Pathogenese von HIV-assoziiertem Emphysem entscheidend ist. Pneumocystis jirovecii (früher bekannt als Pneumocystis carinii f. sp. hominis)[19] ist ein eukaryotischer Erreger, der bei immungeschwächten Wirten Lungenentzündung verursacht. Trotz der Tatsache, dass PCP für ein hohes Maß an Morbidität und Mortalität in immunsupprimierten Populationen verantwortlich ist, ist wenig über die Epidemiologie des Organismus bekannt. Die jüngste Entwicklung molekularer Techniken zur Identifizierung und Genotypisierung von Pc hat ein wichtiges Werkzeug bereitgestellt, mit dem die Epidemiologie des Organismus erforscht werden kann. Die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) erkennt eine geringe Anzahl von Organismen, insbesondere in Fällen, in denen routinemäßige histochemische Färbemethoden negativ sind [21, 22]. Die Verwendung von PCR, insbesondere verschachtelter PCR, zum Nachweis von Pc hat zur Entdeckung des Organismus bei asymptomatischen Personen geführt. Die Kolonisierungsrate bei asymptomatischen HIV-infizierten Probanden scheint höher zu sein als in der Allgemeinbevölkerung, wobei Schätzungen zwischen 12 und 46 % liegen, abhängig von der Probandenpopulation und den untersuchten Atemwegsproben [11, 12, 14, 16, 22].

Beweise für einen Zusammenhang zwischen HIV-assoziiertem Emphysem und Pc-Kolonisation Die Pathogenese von HIV-assoziiertem Emphysem ist nicht geklärt. Die Krankheit ist wahrscheinlich multifaktoriell mit Beiträgen von Rauchen, HIV-Infektion und subklinischen Infektionen. Basierend auf mehreren Zeilen vorläufiger Daten glauben wir, dass Pc eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von HIV-assoziiertem Emphysem spielt. Zu den Beweisen, die Pc und Emphyseme verbinden, gehören die hohen Raten sowohl von Emphysemen als auch von Pc-Kolonisierungen bei HIV-infizierten Rauchern, COPD-ähnliche Veränderungen, die nach PCP auftreten, eine Zunahme der Pc-Kolonisierung bei COPD, die der Schwere der Erkrankung entspricht und unabhängig von der Raucheranamnese ist, und Ähnlichkeit zwischen der Entzündungsreaktion bei Pc-Kolonisierung und COPD. Die Rolle der Pc-Kolonisierung bei HIV-assoziiertem Emphysem wurde nicht direkt getestet.

Mit dem Abschluss des Humangenomprojekts und Fortschritten in der humangenetischen Forschung ist es uns nun möglich, umfassende populationsgenetische Studien durchzuführen, die darauf abzielen, genetische Faktoren zu identifizieren, die mit der Entwicklung und den Folgen verschiedener Krankheiten verbunden sind. Unabhängig davon haben neuere Technologien wie Luminex, Microarray, SAGE und proteomische Analysen die Untersuchung von Expressionsprofilen von Tausenden von Genen ermöglicht. Die gleichzeitige Entwicklung statistischer Methoden zur Erkennung von Genexpressionsmustern und zur Verknüpfung dieser Muster mit klinischen Ergebnissen hat die Identifizierung prognostischer Krankheitsmarker (z. Brustkrebs und BRCA-1 sowie Marker für Tumormetastasen beim Melanom). Insbesondere klären diese Studien sowohl die Mechanismen der Krankheitsentstehung als auch Ziele für potenzielle therapeutische Interventionen auf. Für den Erfolg dieser wissenschaftlichen Bestrebungen ist es entscheidend, die Zell-, Protein- und Genexpressions- und genetischen Daten mit klinischen und demographischen Daten über ein großes Substrat von Probanden zu verknüpfen, oder die Interpretation und die Ergebnisse dieser statistischen Analysen werden fehlerhaft sein.