Pneumocystis i patogenes av HIV-associerat emfysem (PACT)

Vi föreslår att Pneumocystis accelererar emfysem hos HIV-infekterade rökare genom att stimulera inflammation och vävnadsdestruktion. Detta anslag kommer att undersöka rollen av samtidig infektion med Pneumocystis i patogenesen av HIV-associerat emfysem och mekanismen genom vilken det orsakar emfysemprogression. Dessa studier kommer att leda till information som kommer att ge en rationell grund för förebyggande och terapi av HIV-associerat emfysem och ge en modell för emfysem i den allmänna befolkningen

antiretroviral terapi (HAART), imponerande minskningar i sjuklighet och dödlighet från HIV har setts [18]. Dessa förbättringar utgör dock inte ett botemedel; och över 400 000 människor lever för närvarande med hiv i USA och det finns 40 miljoner människor infekterade över hela världen. Med förbättrad behandling och ökad livslängd kan förekomsten av andra typer av lungsjukdomar som HIV-associerat emfysem och pulmonell hypertoni bli vanligare. Luftvägssymtom är extremt vanliga i den hiv-smittade befolkningen, även bland dem som inte tidigare haft lunginfektioner. HIV-infekterade försökspersoner har noterats ha en accelererad form av kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL)/emfysem [4, 5]. Denna sjukdom ses hos personer med obehandlad HIV-sjukdom och kan bli vanligare i den behandlade HIV-populationen eftersom den ofta har rapporterats hos personer utan en historia av AIDS-relaterade lungkomplikationer.

Rökrelaterade sjukdomar som emfysem är särskilt oroande i HIV+-populationen. Rökningsfrekvensen är hög i denna befolkning och långvarig exponering för cigarettrök i samband med HIV-infektion kan öka antalet komplikationer. Rökning i HIV+-populationen är associerad med sämre allmän hälsa, fysisk funktion, livskvalitet och kognitiv funktion. Före HAART-eran noterades HIV+-personer att de hade en accelererad form av emfysem. Till skillnad från många av de AIDS-definierande opportunistiska infektionerna kan hiv-associerat emfysem faktiskt vara vanligare i den nuvarande hiv-epok eftersom det ofta rapporteras hos personer utan en historia av AIDS-relaterade lungkomplikationer och eftersom den åldrande HIV+-populationen har en längre exponering för rökning och HIV. HIV-associerat emfysem identifierades som ett kritiskt område för framtida forskning av en nyligen genomförd NIH-workshop om lungkomplikationer av HIV.

Huruvida emfysem fortsätter att öka i HIV+-populationen under HAART-eran är okänt. Vi antar att emfysem faktiskt kan ha ökat eftersom försökspersoner lever längre med kronisk lungexponering för viruset, för rökning och för den inflammation som uppstår hos även behandlade HIV+-patienter. Vi tror att prevalensen kommer att öka jämfört med HIV-kontroller och att utvecklingen kommer att påskyndas. Bedömning av graden av emfysem och dess fördelning kan åstadkommas med hjälp av kvantitativ CT-morfometridensitetsanalys. Denna teknik mäter lungdensitet genom pixelanalys uttryckt i Hounsfield-enheter (HU) eller dess inversa (ml gas/gram vävnad) som ökar proportionellt med storleken på emfysem. Dessa mätningar har histologiskt verifierats och ger kvantitativa, reproducerbara mätningar av procent och distribution av lungor som anses normala, lätt emfysematösa och allvarliga emfysematösa. Genom att lägga till lungbilderna till detta protokoll kommer vi att maximera informationen från denna studie med minimala riskökningar eller besvär.

Pneumocystis jirovecii Baserat på våra preliminära data från människor och primater tror vi att Pneumocystis (Pc) är ett smittämne som är avgörande för patogenesen av HIV-associerat emfysem. Pneumocystis jirovecii (tidigare känd som Pneumocystis carinii f. sp. hominis)[19] är en eukaryot patogen som orsakar lunginflammation hos immunförsvagade värdar. Trots det faktum att PCP är ansvarig för en stor grad av sjuklighet och dödlighet i immunsupprimerade populationer, vet man lite om organismens epidemiologi. Den senaste utvecklingen av molekylära tekniker för att identifiera och genotypa Pc har gett ett viktigt verktyg för att utforska organismens epidemiologi. Polymeraskedjereaktion (PCR) detekterar ett lågt antal organismer, särskilt i fall där rutinmässiga histokemiska färgningsmetoder är negativa [21, 22]. Användning av PCR, särskilt kapslad PCR, för detektion av Pc har lett till upptäckt av organismen bland asymtomatiska försökspersoner. Koloniseringshastigheten hos asymtomatiska HIV-infekterade försökspersoner verkar vara högre än den som ses i den allmänna befolkningen med uppskattningar som sträcker sig från 12 till 46 % beroende på patientpopulationen och andningsprover som studerats [11, 12, 14, 16, 22].

Bevis som kopplar HIV-associerat emfysem och Pc-kolonisering Patogenes av HIV-associerat emfysem är inte förstått. Sjukdomen är sannolikt multifaktoriell med bidrag från rökning, HIV-infektion och subkliniska infektioner. Baserat på flera rader av preliminära data tror vi att Pc spelar en nyckelroll i utvecklingen av HIV-associerat emfysem. Bevisen som kopplar ihop Pc och emfysem inkluderar de höga frekvenserna av både emfysem och Pc-kolonisering hos HIV-infekterade rökare, KOL-liknande förändringar som inträffar efter PCP, en ökning av Pc-koloniseringen i KOL som motsvarar sjukdomens svårighetsgrad och är oberoende av rökhistoria, och likhet mellan det inflammatoriska svaret vid Pc-kolonisering och KOL. Pc-koloniseringens roll i HIV-associerat emfysem har inte testats direkt.

Med slutförandet av det mänskliga genomprojektet och framsteg inom humangenetisk forskning är det nu möjligt för oss att genomföra omfattande genetiska populationsstudier som syftar till att identifiera genetiska faktorer som är förknippade med utveckling av och utfall från olika sjukdomar. Separat har nyare teknologier som Luminex, microarray, SAGE och proteomiska analyser gjort det möjligt att studera uttrycksprofiler för tusentals gener. Samtidig utveckling av statistiska metoder för att upptäcka mönster av genuttryck och koppla dessa mönster med kliniska resultat, har underlättat identifieringen av prognostiska markörer för sjukdom (t. bröstcancer och BRCA-1, och markörer för tumörmetastaser vid melanom). I synnerhet belyser dessa studier både mekanismerna för sjukdomspatogenes och identifierar mål för potentiell terapeutisk intervention. Det är avgörande för framgången för dessa vetenskapliga ansträngningar att koppla cellulärt, protein- och genuttryck och genetiska data till kliniska och demografiska data om ett stort substrat av ämnen, annars kommer tolkningen och resultaten av dessa statistiska analyser att vara felaktiga.