Pneumocystis w patogenezie rozedmy płuc związanej z HIV (PACT)

Sugerujemy, że Pneumocystis przyspiesza rozedmę płuc u palaczy zakażonych wirusem HIV poprzez stymulację stanu zapalnego i niszczenia tkanek. W ramach tego grantu zbadana zostanie rola koinfekcji Pneumocystis w patogenezie rozedmy płuc związanej z HIV oraz mechanizm, dzięki któremu powoduje ona progresję rozedmy płuc. Badania te doprowadzą do informacji, które dostarczą racjonalnych podstaw do profilaktyki i leczenia rozedmy płuc związanej z HIV oraz dostarczą modelu rozedmy płuc w populacji ogólnej

terapii antyretrowirusowej (HAART), zaobserwowano imponujący spadek zachorowalności i śmiertelności z powodu HIV [18]. Te ulepszenia nie stanowią jednak lekarstwa; a ponad 400 000 osób żyje obecnie z wirusem HIV w Stanach Zjednoczonych, a 40 milionów ludzi jest zarażonych na całym świecie. Dzięki ulepszonemu leczeniu i wydłużeniu oczekiwanej długości życia częstość występowania innych rodzajów chorób płuc, takich jak rozedma płuc związana z zakażeniem wirusem HIV i nadciśnienie płucne, może stać się bardziej powszechna. Objawy ze strony układu oddechowego są niezwykle częste w populacji zakażonej wirusem HIV, nawet wśród osób bez historii infekcji płuc. Stwierdzono, że osoby zakażone wirusem HIV mają przyspieszoną postać przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP)/rozedmy płuc [4, 5]. Choroba ta występuje u osób z nieleczoną chorobą HIV i może występować częściej w leczonej populacji zakażonej wirusem HIV, ponieważ często zgłaszano ją u osób bez powikłań płucnych związanych z AIDS w wywiadzie.

Choroby związane z paleniem, takie jak rozedma płuc, są przedmiotem szczególnego zainteresowania w populacji HIV+. Wskaźniki palenia są wysokie w tej populacji, a długotrwałe narażenie na dym papierosowy w warunkach zakażenia wirusem HIV może zwiększyć liczbę obserwowanych powikłań. Palenie w populacji HIV+ wiąże się z gorszym ogólnym stanem zdrowia, funkcjonowaniem fizycznym, jakością życia i funkcjami poznawczymi Przed erą HAART u osób zakażonych HIV obserwowano przyspieszoną postać rozedmy płuc. W przeciwieństwie do wielu infekcji oportunistycznych definiujących AIDS, rozedma płuc związana z HIV może w rzeczywistości być bardziej powszechna w obecnej erze HIV, ponieważ jest często zgłaszana u osób bez historii powikłań płucnych związanych z AIDS, a starzejąca się populacja zakażona wirusem HIV ma dłuższy czas życia. narażenie na palenie i HIV. Rozedma płuc związana z HIV została zidentyfikowana jako krytyczny obszar przyszłych badań podczas niedawnych warsztatów NIH dotyczących powikłań płucnych związanych z HIV.

Nie wiadomo, czy rozedma płuc nadal wzrasta w populacji HIV+ w erze HAART. Stawiamy hipotezę, że rozedma płuc mogła faktycznie wzrosnąć, ponieważ osoby żyją dłużej z przewlekłą ekspozycją płuc na wirusa, palenie tytoniu i zapalenie, które występuje nawet u leczonych pacjentów z HIV. Wierzymy, że częstość występowania wzrośnie w porównaniu z grupą kontrolną zakażoną wirusem HIV, a postęp choroby zostanie przyspieszony. Oceny stopnia rozedmy płuc i jej rozmieszczenia można dokonać za pomocą ilościowej analizy gęstości morfometrii TK. Ta technika mierzy gęstość płuc za pomocą analizy pikselowej wyrażonej w jednostkach Hounsfielda (HU) lub jej odwrotności (ml gazu/gram tkanki), która wzrasta proporcjonalnie do wielkości rozedmy płuc. Pomiary te zostały zweryfikowane histologicznie i dają ilościowe, powtarzalne pomiary odsetka i rozmieszczenia płuc uznanych za normalne, z łagodną rozedmą i ciężką rozedmą płuc. Dodając obrazy płuc do tego protokołu, zmaksymalizujemy informacje uzyskane z tego badania przy minimalnym wzroście ryzyka lub niedogodności dla pacjenta.

Pneumocystis jirovecii Na podstawie naszych wstępnych danych dotyczących ludzi i naczelnych uważamy, że Pneumocystis (Pc) jest jednym z czynników zakaźnych, który ma kluczowe znaczenie w patogenezie rozedmy płuc związanej z HIV. Pneumocystis jirovecii (wcześniej znany jako Pneumocystis carinii f. sp. hominis) [19] jest eukariotycznym patogenem wywołującym zapalenie płuc u gospodarzy z obniżoną odpornością. Pomimo faktu, że PCP jest odpowiedzialna za duży stopień zachorowalności i śmiertelności w populacjach z obniżoną odpornością, niewiele wiadomo na temat epidemiologii tego organizmu. Niedawny rozwój technik molekularnych do identyfikacji i genotypowania Pc dostarczył ważnego narzędzia do badania epidemiologii organizmu. Reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) wykrywa niewielką liczbę organizmów, szczególnie w przypadkach, gdy rutynowe metody barwienia histochemicznego dają wynik ujemny [21, 22]. Zastosowanie PCR, zwłaszcza zagnieżdżonego PCR, do wykrywania Pc doprowadziło do odkrycia organizmu wśród osobników bezobjawowych. Szybkość kolonizacji u bezobjawowych osób zakażonych wirusem HIV wydaje się być wyższa niż obserwowana w populacji ogólnej i szacuje się, że waha się od 12 do 46%, w zależności od badanej populacji i próbek układu oddechowego [11, 12, 14, 16, 22].

Dowody łączące rozedmę płuc związaną z HIV i kolonizację Pc Patogeneza rozedmy płuc związanej z HIV nie jest poznana. Choroba jest prawdopodobnie wieloczynnikowa z udziałem palenia tytoniu, zakażenia wirusem HIV i infekcji subklinicznych. Na podstawie kilku linii wstępnych danych uważamy, że Pc odgrywa kluczową rolę w rozwoju rozedmy płuc związanej z HIV. Dowody łączące Pc i rozedmę płuc obejmują wysokie wskaźniki zarówno rozedmy płuc, jak i kolonizacji Pc u palaczy zakażonych wirusem HIV, zmiany podobne do POChP, które występują po PCP, wzrost kolonizacji Pc w POChP, który odpowiada ciężkości choroby i jest niezależny od historii palenia, oraz podobieństwo między odpowiedzią zapalną w kolonizacji PC i POChP. Rola kolonizacji Pc w rozedmie płuc związanej z HIV nie została przetestowana bezpośrednio.

Wraz z zakończeniem projektu ludzkiego genomu i postępem w badaniach genetycznych człowieka, możemy teraz prowadzić kompleksowe badania genetyczne populacji mające na celu identyfikację czynników genetycznych związanych z rozwojem i skutkami różnych chorób. Oddzielnie nowsze technologie, takie jak Luminex, mikromacierze, SAGE i analizy proteomiczne umożliwiły badanie profili ekspresji tysięcy genów. Równoczesny rozwój metod statystycznych do wykrywania wzorców ekspresji genów i łączenia tych wzorców z wynikami klinicznymi ułatwił identyfikację markerów prognostycznych choroby (np. raka piersi i BRCA-1 oraz markery przerzutów nowotworu w czerniaku). W szczególności badania te zarówno wyjaśniają mechanizmy patogenezy choroby, jak i identyfikują cele potencjalnej interwencji terapeutycznej. Kluczowe znaczenie dla powodzenia tych wysiłków naukowych ma powiązanie ekspresji komórkowej, białek i genów oraz danych genetycznych z danymi klinicznymi i demograficznymi na dużym podłożu badanych, w przeciwnym razie interpretacja i wyniki tych analiz statystycznych będą błędne.