Pneumocystis i patogenese av HIV-assosiert emfysem (PACT)

Vi foreslår at Pneumocystis akselererer emfysem hos HIV-infiserte røykere ved å stimulere betennelse og vevsdestruksjon. Dette stipendet vil undersøke rollen til samtidig infeksjon med Pneumocystis i patogenesen av HIV-assosiert emfysem og mekanismen som forårsaker progresjon av emfysem. Disse studiene vil føre til informasjon som vil gi et rasjonelt grunnlag for forebygging og terapi av HIV-assosiert emfysem og gi en modell for emfysem i befolkningen generelt.

antiretroviral terapi (HAART), imponerende reduksjoner i sykelighet og dødelighet fra HIV er sett [18]. Disse forbedringene utgjør imidlertid ikke en kur; og over 400 000 mennesker lever for tiden med HIV i USA, og det er 40 millioner mennesker smittet over hele verden. Med forbedret behandling og økt forventet levealder kan forekomst av andre typer lungesykdommer som HIV-assosiert emfysem og pulmonal hypertensjon bli mer vanlig. Luftveissymptomer er ekstremt vanlige i den HIV-infiserte befolkningen, selv blant de uten en historie med lungeinfeksjoner. HIV-infiserte personer har blitt registrert å ha en akselerert form for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS)/emfysem [4, 5]. Denne sykdommen sees hos de med ubehandlet HIV-sykdom og kan bli mer vanlig i den behandlede HIV-populasjonen ettersom den ofte er rapportert hos de uten en historie med AIDS-relaterte lungekomplikasjoner.

Røykerelaterte sykdommer som emfysem er av spesiell bekymring i HIV+-befolkningen. Røykingsraten er høy i denne populasjonen, og langvarig eksponering for sigarettrøyk ved HIV-infeksjon kan øke antallet komplikasjoner. Røyking i HIV+-befolkningen er assosiert med dårligere generell helse, fysisk funksjon, livskvalitet og kognitiv funksjon Før HAART-æraen ble HIV+-personer registrert å ha en akselerert form for emfysem. I motsetning til mange av de AIDS-definerende opportunistiske infeksjonene, kan HIV-assosiert emfysem faktisk være mer vanlig i den nåværende HIV-epoken, ettersom det ofte rapporteres hos de uten en historie med AIDS-relaterte lungekomplikasjoner og fordi den aldrende HIV+-populasjonen har en lengre periode. eksponering for røyking og HIV. HIV-assosiert emfysem ble identifisert som et kritisk område for fremtidig forskning av en nylig NIH-workshop om lungekomplikasjoner av HIV.

Hvorvidt emfysem fortsetter å øke i HIV+-populasjonen i HAART-tiden er ukjent. Vi antar at emfysem faktisk kan ha økt ettersom forsøkspersoner lever lenger med kronisk lungeeksponering for viruset, røyking og betennelsen som oppstår hos selv behandlede HIV+-pasienter. Vi tror at prevalensen vil øke sammenlignet med HIV-kontroller og at progresjonen vil bli akselerert. Vurdering av graden av emfysem og dets fordeling kan utføres ved hjelp av kvantitativ CT morfometri tetthetsanalyse. Denne teknikken måler lungetettheten ved pikselanalyse uttrykt i Hounsfield-enheter (HU) eller dens inverse (ml gass/gram vev) som øker proporsjonalt med størrelsen på emfysem. Disse målingene er histologisk verifisert og gir kvantitative, reproduserbare målinger av prosent og distribusjon av lunge som anses som normal, mildt emfysematøs og alvorlig emfysematøs. Ved å legge til lungebildene til denne protokollen, vil vi maksimere informasjonen som er oppnådd fra denne studien med minimal økning i risiko eller ubeleilighet for emnet.

Pneumocystis jirovecii Basert på våre foreløpige data om mennesker og primater, tror vi at Pneumocystis (Pc) er et smittestoff som er kritisk i patogenesen av HIV-assosiert emfysem. Pneumocystis jirovecii (tidligere kjent som Pneumocystis carinii f. sp. hominis)[19] er et eukaryotisk patogen som forårsaker lungebetennelse hos immunkompromitterte verter. Til tross for at PCP er ansvarlig for en stor grad av sykelighet og dødelighet i immunsupprimerte populasjoner, er det lite forstått om organismens epidemiologi. Den nylige utviklingen av molekylære teknikker for å identifisere og genotype Pc har gitt et viktig verktøy for å utforske epidemiologien til organismen. Polymerasekjedereaksjon (PCR) oppdager lave antall organismer, spesielt i tilfeller der rutinemessige histokjemiske fargingsmetoder er negative [21, 22]. Bruk av PCR, spesielt nestet PCR, for påvisning av Pc har ført til oppdagelse av organismen blant asymptomatiske individer. Koloniseringsraten hos asymptomatiske HIV-infiserte individer ser ut til å være høyere enn den som sees i den generelle befolkningen med estimater som varierer fra 12 til 46 % avhengig av individpopulasjonen og respiratoriske prøver studert [11, 12, 14, 16, 22].

Bevis som forbinder HIV-assosiert emfysem og Pc-kolonisering Patogenese av HIV-assosiert emfysem er ikke forstått. Sykdommen er sannsynligvis multifaktoriell med bidrag fra røyking, HIV-infeksjon og subkliniske infeksjoner. Basert på flere linjer med foreløpige data, tror vi at Pc spiller en nøkkelrolle i utviklingen av HIV-assosiert emfysem. Bevisene som forbinder Pc og emfysem inkluderer høye forekomster av både emfysem og Pc-kolonisering hos HIV-infiserte røykere, KOLS-lignende endringer som oppstår etter PCP, en økning i Pc-kolonisering i KOLS som tilsvarer sykdommens alvorlighetsgrad og er uavhengig av røykehistorien, og likhet mellom den inflammatoriske responsen ved Pc-kolonisering og KOLS. Rollen til Pc-kolonisering i HIV-assosiert emfysem er ikke testet direkte.

Med fullføringen av det menneskelige genom-prosjektet og fremskritt innen menneskelig genetisk forskning, er det nå mulig for oss å gjennomføre omfattende populasjonsgenetiske studier rettet mot identifisering av genetiske faktorer assosiert med utvikling av, og utfall fra, forskjellige sykdommer. Separat har nyere teknologier som Luminex, microarray, SAGE og proteomiske analyser gjort det mulig å studere ekspresjonsprofiler for tusenvis av gener. Samtidig utvikling av statistiske metoder for å oppdage mønstre av genuttrykk og koble disse mønstrene med kliniske utfall, har gjort det lettere å identifisere prognostiske markører for sykdom (f. brystkreft og BRCA-1, og markører for tumormetastase ved melanom). Spesielt disse studiene både belyser mekanismene for sykdomspatogenese, samt identifiserer mål for potensiell terapeutisk intervensjon. Det er avgjørende for å lykkes med disse vitenskapelige bestrebelsene å knytte celle-, protein- og genuttrykk og genetiske data til kliniske og demografiske data om et stort substrat av fag, ellers vil tolkningen og resultatene av disse statistiske analysene være feil.