Pneumocystis bij de pathogenese van HIV-geassocieerd emfyseem (PACT)

We stellen voor dat Pneumocystis emfyseem versnelt bij HIV-geïnfecteerde rokers door ontsteking en weefselvernietiging te stimuleren. Deze subsidie ​​onderzoekt de rol van co-infectie met Pneumocystis in de pathogenese van HIV-geassocieerd emfyseem en het mechanisme waardoor het emfyseemprogressie veroorzaakt. Deze studies zullen leiden tot informatie die een rationele basis zal bieden voor preventie en therapie van HIV-geassocieerd emfyseem en een model zal bieden voor emfyseem in de algemene bevolking

antiretrovirale therapie (HAART) zijn indrukwekkende dalingen in morbiditeit en mortaliteit door HIV waargenomen [18]. Deze verbeteringen vormen echter geen remedie; en meer dan 400.000 mensen leven momenteel met hiv in de Verenigde Staten en er zijn wereldwijd 40 miljoen mensen besmet. Met verbeterde behandeling en toename van de levensverwachting kan de incidentie van andere soorten longziekten, zoals HIV-geassocieerd emfyseem en pulmonale hypertensie, vaker voorkomen. Ademhalingssymptomen komen zeer vaak voor bij de HIV-geïnfecteerde bevolking, zelfs bij mensen zonder een voorgeschiedenis van longinfecties. Van hiv-geïnfecteerde proefpersonen is vastgesteld dat ze een versnelde vorm van chronische obstructieve longziekte (COPD)/emfyseem hebben [4, 5]. Deze ziekte wordt gezien bij mensen met een onbehandelde hiv-ziekte en kan vaker voorkomen bij de behandelde hiv-populatie, aangezien het vaak is gemeld bij mensen zonder een voorgeschiedenis van aan aids gerelateerde longcomplicaties.

Aan roken gerelateerde ziekten, zoals emfyseem, zijn met name een punt van zorg bij de hiv+-populatie. Er wordt veel gerookt in deze populatie en langdurige blootstelling aan sigarettenrook in de context van een HIV-infectie kan het aantal waargenomen complicaties verhogen. Roken bij de hiv+-populatie wordt in verband gebracht met een slechtere algemene gezondheid, fysiek functioneren, kwaliteit van leven en cognitief functioneren. Vóór het HAART-tijdperk werd opgemerkt dat hiv+-patiënten een versnelde vorm van emfyseem hadden. In tegenstelling tot veel van de AIDS-definiërende opportunistische infecties, kan HIV-geassocieerd emfyseem zelfs vaker voorkomen in het huidige HIV-tijdperk, aangezien het vaak wordt gemeld bij mensen zonder een voorgeschiedenis van AIDS-gerelateerde longcomplicaties en omdat de ouder wordende HIV+-bevolking een langere blootstelling aan roken en HIV. HIV-geassocieerd emfyseem werd geïdentificeerd als een kritiek gebied voor toekomstig onderzoek door een recente NIH-workshop over longcomplicaties van HIV.

Of emfyseem in het HAART-tijdperk nog steeds toeneemt bij de hiv+-populatie, is niet bekend. We veronderstellen dat emfyseem in feite is toegenomen naarmate proefpersonen langer leven met chronische longblootstelling aan het virus, aan roken en aan de ontsteking die optreedt bij zelfs behandelde HIV+-patiënten. Wij geloven dat de prevalentie zal toenemen in vergelijking met HIV-controles en dat de progressie zal worden versneld. Beoordeling van de mate van emfyseem en de verspreiding ervan kan worden bereikt met behulp van kwantitatieve CT-morfometrische dichtheidsanalyse. Deze techniek meet de longdichtheid door middel van pixelanalyse uitgedrukt in Hounsfield-eenheden (HU) of het omgekeerde (ml gas/gram weefsel) dat evenredig toeneemt met de omvang van het emfyseem. Deze metingen zijn histologisch geverifieerd en geven kwantitatieve, reproduceerbare metingen van het percentage en de verdeling van de long die als normaal, licht emfyseem en ernstig emfyseem wordt beschouwd. Door de longbeelden aan dit protocol toe te voegen, zullen we de informatie uit deze studie maximaliseren met minimale verhogingen van het risico of onderwerpongemak.

Pneumocystis jirovecii Op basis van onze voorlopige gegevens bij mensen en primaten zijn wij van mening dat Pneumocystis (Pc) een infectieus agens is dat van cruciaal belang is bij de pathogenese van HIV-geassocieerd emfyseem. Pneumocystis jirovecii (voorheen bekend als Pneumocystis carinii f. sp. hominis)[19] is een eukaryote ziekteverwekker die longontsteking veroorzaakt bij immuungecompromitteerde gastheren. Ondanks het feit dat PCP verantwoordelijk is voor een grote mate van morbiditeit en mortaliteit in populaties met immunosuppressie, is er weinig bekend over de epidemiologie van het organisme. De recente ontwikkeling van moleculaire technieken om Pc te identificeren en te genotypen, heeft een belangrijk hulpmiddel opgeleverd om de epidemiologie van het organisme te onderzoeken. Polymerasekettingreactie (PCR) detecteert kleine aantallen organismen, vooral in gevallen waarin routinematige histochemische kleuringsmethoden negatief zijn [21, 22]. Het gebruik van PCR, met name geneste PCR, voor de detectie van Pc heeft geleid tot de ontdekking van het organisme onder asymptomatische proefpersonen. De snelheid van kolonisatie bij asymptomatische HIV-geïnfecteerde proefpersonen lijkt hoger te zijn dan die bij de algemene bevolking, met schattingen variërend van 12 tot 46%, afhankelijk van de proefpersonenpopulatie en bestudeerde ademhalingsmonsters [11, 12, 14, 16, 22].

Bewijs dat hiv-geassocieerd emfyseem en pc-kolonisatie in verband brengt Pathogenese van hiv-geassocieerd emfyseem wordt niet begrepen. De ziekte is waarschijnlijk multifactorieel met bijdragen van roken, HIV-infectie en subklinische infecties. Op basis van verschillende voorlopige gegevens zijn wij van mening dat pc een sleutelrol speelt bij de ontwikkeling van hiv-geassocieerd emfyseem. Het bewijs dat Pc en emfyseem met elkaar in verband brengt, omvat de hoge percentages van zowel emfyseem als Pc-kolonisatie bij met HIV geïnfecteerde rokers, COPD-achtige veranderingen die optreden na PCP, een toename van Pc-kolonisatie bij COPD die overeenkomt met de ernst van de ziekte en onafhankelijk is van de rookgeschiedenis, en gelijkenis tussen de ontstekingsreactie bij Pc-kolonisatie en COPD. De rol van pc-kolonisatie bij hiv-geassocieerd emfyseem is niet direct getest.

Met de voltooiing van het menselijk genoomproject en de vooruitgang in het menselijk genetisch onderzoek, is het nu voor ons mogelijk om uitgebreide populatiegenetische studies uit te voeren die gericht zijn op de identificatie van genetische factoren die verband houden met de ontwikkeling van en de gevolgen van verschillende ziekten. Afzonderlijk hebben nieuwere technologieën zoals Luminex, microarray, SAGE en proteomische analyses het mogelijk gemaakt om expressieprofielen van duizenden genen te bestuderen. Gelijktijdige ontwikkeling van statistische methoden om patronen van genexpressie te detecteren en deze patronen te koppelen aan klinische resultaten, heeft de identificatie van prognostische markers van ziekte (bijv. borstkanker en BRCA-1, en markers van tumormetastase bij melanoom). In het bijzonder verhelderen deze studies zowel de mechanismen van ziektepathogenese, als doelen voor mogelijke therapeutische interventie. Het is cruciaal voor het succes van deze wetenschappelijke inspanningen om de cellulaire, eiwit- en genexpressie en genetische gegevens te koppelen aan klinische en demografische gegevens over een groot aantal proefpersonen, anders zullen de interpretatie en resultaten van deze statistische analyses gebrekkig zijn.