Пневмоцисты в патогенезе ВИЧ-ассоциированной эмфиземы (PACT)

Мы предполагаем, что Pneumocystis ускоряет развитие эмфиземы у ВИЧ-инфицированных курильщиков, стимулируя воспаление и разрушение тканей. В рамках этого гранта будет изучена роль коинфекции Pneumocystis в патогенезе ВИЧ-ассоциированной эмфиземы и механизм, посредством которого она вызывает прогрессирование эмфиземы. Эти исследования приведут к получению информации, которая обеспечит рациональную основу для профилактики и лечения ВИЧ-ассоциированной эмфиземы и создаст модель эмфиземы среди населения в целом.

антиретровирусной терапии (ВААРТ) наблюдается впечатляющее снижение заболеваемости и смертности от ВИЧ [18]. Однако эти улучшения не являются лекарством; и более 400 000 человек в настоящее время живут с ВИЧ в Соединенных Штатах, и 40 миллионов человек инфицированы во всем мире. С улучшением лечения и увеличением ожидаемой продолжительности жизни могут стать более распространенными другие типы заболеваний легких, такие как ВИЧ-ассоциированная эмфизема и легочная гипертензия. Респираторные симптомы чрезвычайно распространены среди ВИЧ-инфицированных, даже среди тех, у кого в анамнезе не было легочных инфекций. У ВИЧ-инфицированных отмечается ускоренная форма хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)/эмфиземы [4, 5]. Это заболевание наблюдается у людей с нелеченой ВИЧ-инфекцией и может стать более распространенным среди пролеченных ВИЧ-инфицированных, поскольку о нем часто сообщалось у тех, у кого в анамнезе не было легочных осложнений, связанных со СПИДом.

Болезни, связанные с курением, такие как эмфизема, вызывают особую озабоченность у ВИЧ-позитивного населения. Уровень курения среди этой популяции высок, и длительное воздействие сигаретного дыма в условиях ВИЧ-инфекции может увеличить количество наблюдаемых осложнений. Курение среди ВИЧ-позитивных людей связано с ухудшением общего состояния здоровья, физического функционирования, качества жизни и когнитивных функций. В отличие от многих СПИД-определяющих оппортунистических инфекций, ВИЧ-ассоциированная эмфизема на самом деле может быть более распространена в нынешнюю эпоху ВИЧ, поскольку о ней часто сообщают люди, у которых в анамнезе не было связанных со СПИДом легочных осложнений, а также потому, что стареющее ВИЧ-положительное население имеет более длительный воздействие курения и ВИЧ. ВИЧ-ассоциированная эмфизема была определена как критическая область для будущих исследований на недавнем семинаре NIH по легочным осложнениям ВИЧ.

Неизвестно, продолжает ли расти эмфизема среди ВИЧ-положительных людей в эпоху ВААРТ. Мы предполагаем, что эмфизема на самом деле могла увеличиться по мере того, как субъекты живут дольше с хроническим воздействием вируса на легкие, курением и воспалением, которое возникает даже у пролеченных ВИЧ-инфицированных пациентов. Мы считаем, что распространенность будет увеличиваться по сравнению с контрольной группой ВИЧ и что прогрессирование будет ускорено. Оценить степень эмфиземы легких и ее распространение можно с помощью количественного КТ-морфометрического анализа плотности. Этот метод измеряет плотность легких с помощью пиксельного анализа, выраженного в единицах Хаунсфилда (HU) или обратном (мл газа/грамм ткани), который увеличивается пропорционально величине эмфиземы. Эти измерения были подтверждены гистологически и дают количественные, воспроизводимые измерения процента и распределения легких, которые считаются нормальными, легкими и тяжелыми эмфизематозными. Добавляя изображения легких в этот протокол, мы будем максимально использовать информацию, полученную в результате этого исследования, с минимальным увеличением риска или неудобств для субъекта.

Pneumocystis jirovecii Основываясь на наших предварительных данных о людях и приматах, мы считаем, что Pneumocystis (Pc) является одним из инфекционных агентов, играющих решающую роль в патогенезе ВИЧ-ассоциированной эмфиземы. Pneumocystis jirovecii (ранее известный как Pneumocystis carinii f. sp. hominis) [19] представляет собой эукариотический патоген, вызывающий пневмонию у людей с ослабленным иммунитетом. Несмотря на то, что PCP является причиной высокой степени заболеваемости и смертности в популяциях с ослабленным иммунитетом, мало что известно об эпидемиологии этого организма. Недавнее развитие молекулярных методов идентификации и генотипа Pc предоставило важный инструмент для изучения эпидемиологии организма. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) выявляет небольшое количество микроорганизмов, особенно в тех случаях, когда обычные методы гистохимического окрашивания дают отрицательный результат [21, 22]. Использование ПЦР, особенно вложенной ПЦР, для выявления Pc привело к обнаружению микроорганизма среди бессимптомных субъектов. Скорость колонизации у бессимптомных ВИЧ-инфицированных субъектов, по-видимому, выше, чем в общей популяции, с оценками от 12 до 46% в зависимости от исследуемой популяции и респираторных образцов [11, 12, 14, 16, 22].

Доказательства связи ВИЧ-ассоциированной эмфиземы и колонизации ПК Патогенез ВИЧ-ассоциированной эмфиземы не ясен. Заболевание, вероятно, является многофакторным с участием курения, ВИЧ-инфекции и субклинических инфекций. Основываясь на нескольких линиях предварительных данных, мы считаем, что Pc играет ключевую роль в развитии ВИЧ-ассоциированной эмфиземы. Доказательства связи ПК и эмфиземы включают высокие показатели эмфиземы и колонизации ПК у ВИЧ-инфицированных курильщиков, ХОБЛ-подобные изменения, возникающие после ПКП, увеличение колонизации ПК при ХОБЛ, которое соответствует тяжести заболевания и не зависит от курения в анамнезе, и сходство между воспалительной реакцией при колонизации ПК и ХОБЛ. Роль колонизации Pc в ВИЧ-ассоциированной эмфиземе напрямую не тестировалась.

С завершением проекта генома человека и достижениями в области генетических исследований человека мы теперь можем проводить комплексные популяционно-генетические исследования, направленные на выявление генетических факторов, связанных с развитием и исходами различных заболеваний. Отдельно новые технологии, такие как Luminex, microarray, SAGE и протеомный анализ, позволили изучить профили экспрессии тысяч генов. Одновременная разработка статистических методов для выявления паттернов экспрессии генов и связывания этих паттернов с клиническими исходами облегчила идентификацию прогностических маркеров заболевания (например, рак молочной железы и BRCA-1, а также маркеры метастазирования опухоли при меланоме). В частности, эти исследования объясняют механизмы патогенеза заболевания, а также определяют мишени для потенциальных терапевтических вмешательств. Для успеха этих научных усилий крайне важно связать клеточную, белковую и генную экспрессию и генетические данные с клиническими и демографическими данными по большому количеству субъектов, иначе интерпретация и результаты этих статистических анализов будут ошибочными.