Pneumocystis en la patogenia del enfisema asociado al VIH (PACT)

Proponemos que Pneumocystis acelera el enfisema en fumadores infectados por el VIH al estimular la inflamación y la destrucción del tejido. Esta subvención examinará el papel de la coinfección con Pneumocystis en la patogenia del enfisema asociado con el VIH y el mecanismo por el cual provoca la progresión del enfisema. Estos estudios conducirán a información que proporcionará una base racional para la prevención y el tratamiento del enfisema asociado con el VIH y proporcionará un modelo para el enfisema en la población general.

terapia antirretroviral (HAART), se han observado disminuciones impresionantes en la morbilidad y la mortalidad por el VIH [18]. Sin embargo, estas mejoras no constituyen una cura; y más de 400.000 personas viven actualmente con el VIH en los Estados Unidos y hay 40 millones de personas infectadas en todo el mundo. Con la mejora del tratamiento y el aumento de la esperanza de vida, la incidencia de otros tipos de enfermedades pulmonares, como el enfisema asociado con el VIH y la hipertensión pulmonar, puede volverse más común. Los síntomas respiratorios son extremadamente comunes en la población infectada por el VIH, incluso entre aquellos sin antecedentes de infecciones pulmonares. Se ha observado que los sujetos infectados por el VIH tienen una forma acelerada de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)/enfisema [4, 5]. Esta enfermedad se observa en personas con enfermedad por VIH no tratada y puede volverse más común en la población con VIH tratada, ya que se ha informado con frecuencia en personas sin antecedentes de complicaciones pulmonares relacionadas con el SIDA.

Las enfermedades relacionadas con el tabaquismo, como el enfisema, son motivo de especial preocupación en la población VIH+. Las tasas de tabaquismo son altas en esta población y la exposición a largo plazo al humo del cigarrillo en el contexto de la infección por VIH puede aumentar el número de complicaciones observadas. Fumar en la población VIH+ está asociado con una peor salud general, funcionamiento físico, calidad de vida y funcionamiento cognitivo. Antes de la era HAART, se observó que los sujetos VIH+ tenían una forma acelerada de enfisema. A diferencia de muchas de las infecciones oportunistas que definen el SIDA, el enfisema asociado con el VIH en realidad puede ser más común en la era actual del VIH, ya que se informa con frecuencia en personas sin antecedentes de complicaciones pulmonares relacionadas con el SIDA y porque la población VIH+ que envejece tiene una mayor exposición al tabaquismo y al VIH. El enfisema asociado con el VIH se identificó como un área crítica para futuras investigaciones en un taller reciente de los NIH sobre las complicaciones pulmonares del VIH.

Se desconoce si el enfisema continúa aumentando en la población VIH+ en la era HAART. Presumimos que el enfisema en realidad puede haber aumentado a medida que los sujetos viven más tiempo con exposición pulmonar crónica al virus, al tabaquismo y a la inflamación que ocurre incluso en pacientes VIH+ tratados. Creemos que la prevalencia aumentará en comparación con los controles del VIH y que la progresión se acelerará. La evaluación del grado de enfisema y su distribución se puede lograr mediante el análisis cuantitativo de densidad de morfometría por TC. Esta técnica mide la densidad pulmonar mediante análisis de píxeles expresados ​​en unidades Hounsfield (HU) o su inversa (ml de gas/gramo de tejido) que aumenta proporcionalmente con la magnitud del enfisema. Estas mediciones han sido verificadas histológicamente y brindan mediciones cuantitativas y reproducibles del porcentaje y la distribución de los pulmones considerados normales, levemente enfisematosos y severamente enfisematosos. Al agregar las imágenes pulmonares a este protocolo, maximizaremos la información obtenida de este estudio con aumentos mínimos en el riesgo o inconvenientes para los sujetos.

Pneumocystis jirovecii Basándonos en nuestros datos preliminares en humanos y primates, creemos que Pneumocystis (Pc) es un agente infeccioso crítico en la patogenia del enfisema asociado al VIH. Pneumocystis jirovecii (anteriormente conocida como Pneumocystis carinii f. sp. hominis)[19] es un patógeno eucariota que causa neumonía en huéspedes inmunocomprometidos. A pesar de que la PCP es responsable de un alto grado de morbilidad y mortalidad en poblaciones inmunodeprimidas, se sabe poco sobre la epidemiología del organismo. El desarrollo reciente de técnicas moleculares para identificar y genotipificar Pc ha proporcionado una herramienta importante para explorar la epidemiología del organismo. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) detecta un bajo número de organismos, particularmente en los casos en que los métodos de tinción histoquímica de rutina son negativos [21, 22]. El uso de PCR, particularmente PCR anidada, para la detección de Pc ha llevado al descubrimiento del organismo entre sujetos asintomáticos. La tasa de colonización en sujetos infectados por el VIH asintomáticos parece ser mayor que la observada en la población general, con estimaciones que oscilan entre el 12 y el 46 %, según la población de sujetos y las muestras respiratorias estudiadas [11, 12, 14, 16, 22].

Evidencia que vincula el enfisema asociado con el VIH y la colonización por Pc No se comprende la patogenia del enfisema asociado con el VIH. Es probable que la enfermedad sea multifactorial con contribuciones del tabaquismo, la infección por VIH y las infecciones subclínicas. Basándonos en varias líneas de datos preliminares, creemos que la Pc juega un papel clave en el desarrollo del enfisema asociado al VIH. La evidencia que vincula la Pc y el enfisema incluye las altas tasas tanto de enfisema como de colonización por Pc en fumadores infectados por el VIH, cambios similares a los de la EPOC que se producen después de la PCP, un aumento de la colonización por Pc en la EPOC que corresponde a la gravedad de la enfermedad y es independiente de los antecedentes de tabaquismo, y similitud entre la respuesta inflamatoria en la colonización por Pc y la EPOC. El papel de la colonización de Pc en el enfisema asociado con el VIH no se ha probado directamente.

Con la finalización del proyecto del genoma humano y los avances en la investigación genética humana, ahora es posible realizar estudios genéticos de población integrales destinados a la identificación de factores genéticos asociados con el desarrollo y los resultados de diferentes enfermedades. Por otra parte, tecnologías más nuevas como Luminex, microarrays, SAGE y análisis proteómicos han hecho posible estudiar los perfiles de expresión de miles de genes. El desarrollo simultáneo de métodos estadísticos para detectar patrones de expresión génica y vincular estos patrones con resultados clínicos ha facilitado la identificación de marcadores pronósticos de enfermedades (p. cáncer de mama y BRCA-1, y marcadores de metástasis tumoral en melanoma). En particular, estos estudios aclaran los mecanismos de la patogénesis de la enfermedad, así como también identifican objetivos para una posible intervención terapéutica. Es crucial para el éxito de estos esfuerzos científicos vincular la expresión celular, proteica y génica y los datos genéticos con datos clínicos y demográficos en un gran sustrato de sujetos, o la interpretación y los resultados de estos análisis estadísticos serán defectuosos.