Pneumokystis HIV:hen liittyvän emfyseeman patogeneesissä (PACT)

Ehdotamme, että Pneumocystis nopeuttaa emfyseemaa HIV-tartunnan saaneilla tupakoitsijoilla stimuloimalla tulehdusta ja kudosten tuhoa. Tämä apuraha tutkii Pneumocystis-yhteisinfektion roolia HIV:hen liittyvän emfyseeman patogeneesissä ja mekanismia, jolla se aiheuttaa emfyseeman etenemistä. Nämä tutkimukset johtavat tietoihin, jotka tarjoavat järkevän perustan HIV:hen liittyvän emfyseeman ehkäisyyn ja hoidolle ja tarjoavat mallin keuhkolaajentumalle väestössä.

antiretroviraalisen hoidon (HAART) ansiosta HIV:n sairastuvuuden ja kuolleisuuden on havaittu vähentyneet merkittävästi [18]. Nämä parannukset eivät kuitenkaan ole parannuskeino; ja yli 400 000 ihmistä elää tällä hetkellä hiv-tartunnan saaneita Yhdysvalloissa ja maailmassa on 40 miljoonaa tartunnan saanutta ihmistä. Hoidon parantuessa ja elinajanodotteen pidentyessä muun tyyppisten keuhkosairauksien, kuten HIV:hen liittyvän emfyseeman ja keuhkoverenpainetaudin, ilmaantuvuus saattaa yleistyä. Hengitystieoireet ovat erittäin yleisiä HIV-tartunnan saaneilla, jopa niillä, joilla ei ole aiemmin ollut keuhkoinfektioita. HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä on havaittu kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden (COPD)/keuhkolaajentuman nopeutunut muoto [4, 5]. Tämä sairaus havaitaan potilailla, joilla on hoitamaton HIV-sairaus, ja se voi yleistyä hoidetussa HIV-populaatiossa, koska sitä on usein raportoitu niillä, joilla ei ole aiemmin ollut AIDSiin liittyviä keuhkokomplikaatioita.

Tupakointiin liittyvät sairaudet, kuten emfyseema, ovat erityisen huolestuttavia HIV+-väestössä. Tupakointiaste on korkea tässä väestössä, ja pitkäaikainen altistuminen tupakansavulle HIV-infektion yhteydessä voi lisätä havaittujen komplikaatioiden määrää. Tupakointi HIV+-väestössä liittyy huonompaan yleiseen terveyteen, fyysiseen toimintaan, elämänlaatuun ja kognitiiviseen toimintaan Ennen HAART-aikakautta HIV+-potilailla havaittiin nopeutunut keuhkolaajentuma. Toisin kuin monet AIDSin määrittelevistä opportunistisista infektioista, HIV:hen liittyvä emfyseema voi itse asiassa olla yleisempää nykyisellä HIV:n aikakaudella, koska sitä raportoidaan usein niillä, joilla ei ole aiemmin ollut AIDSiin liittyviä keuhkokomplikaatioita ja koska ikääntyvä HIV+-väestö on pidempi. altistuminen tupakoinnille ja HIV:lle. Hiv:hen liittyvä emfyseema tunnistettiin tulevan tutkimuksen kriittiseksi alueeksi NIH:n äskettäisessä HIV:n keuhkokomplikaatioiden työpajassa.

Ei tiedetä, lisääntyykö emfyseema edelleen HIV+-väestössä HAART-aikakaudella. Oletamme, että emfyseema on itse asiassa lisääntynyt, kun koehenkilöt elävät pidempään kroonisessa keuhkoaltistumisessa virukselle, tupakoinnille ja tulehdukselle, jota esiintyy jopa hoidetuilla HIV+-potilailla. Uskomme, että levinneisyys lisääntyy verrattuna HIV-kontrolleihin ja eteneminen kiihtyy. Emfyseeman asteen ja sen jakautumisen arviointi voidaan suorittaa käyttämällä kvantitatiivista CT-morfometriatiheysanalyysiä. Tämä tekniikka mittaa keuhkojen tiheyttä pikselianalyysillä, joka ilmaistaan ​​Hounsfieldin yksiköissä (HU) tai sen käänteisessä (ml kaasua/gramma kudosta), joka kasvaa suhteessa emfyseeman suuruuteen. Nämä mittaukset on varmistettu histologisesti ja ne antavat kvantitatiivisia, toistettavia mittauksia normaalina, lievästi emfyseematoottisena ja vakavasti emfysematoottisena pidettyjen keuhkojen prosenttiosuudesta ja jakautumisesta. Lisäämällä keuhkokuvat tähän protokollaan maksimoimme tästä tutkimuksesta saadun tiedon lisäämällä mahdollisimman vähän riskiä tai koehenkilölle aiheutuvaa haittaa.

Pneumocystis jirovecii Ihmisistä ja kädellisistä saatujen alustavien tietojemme perusteella uskomme, että Pneumocystis (Pc) on yksi tartunnanaiheuttaja, joka on kriittinen HIV:hen liittyvän emfyseeman patogeneesissä. Pneumocystis jirovecii (aiemmin tunnettu nimellä Pneumocystis carinii f. sp. hominis) [19] on eukaryoottinen patogeeni, joka aiheuttaa keuhkokuumetta immuunipuutteisilla isännillä. Huolimatta siitä, että PCP on vastuussa suuresta sairastuvuus- ja kuolleisuudesta immunosuppressoituneissa populaatioissa, organismin epidemiologiasta tiedetään vain vähän. Viimeaikainen molekyylitekniikoiden kehitys Pc:n tunnistamiseksi ja genotyypin määrittämiseksi on tarjonnut tärkeän työkalun organismin epidemiologian tutkimiseen. Polymeraasiketjureaktio (PCR) havaitsee pienen määrän organismeja, erityisesti tapauksissa, joissa rutiininomaiset histokemialliset värjäysmenetelmät ovat negatiivisia [21, 22]. PCR:n, erityisesti sisäkkäisen PCR:n, käyttö Pc:n havaitsemiseen on johtanut organismin löytämiseen oireettomien koehenkilöiden joukossa. Oireettomien HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden kolonisaatioaste näyttää olevan korkeampi kuin tavallisessa populaatiossa, ja arviot vaihtelevat 12-46 % riippuen tutkitusta kohdepopulaatiosta ja hengitystienäytteistä [11, 12, 14, 16, 22].

Todisteet HIV:hen liittyvän emfyseeman ja PC-kolonisaation yhdistämisestä HIV:hen liittyvän emfyseeman patogeneesiä ei tunneta. Tauti on todennäköisesti monitekijäinen, ja siihen vaikuttavat tupakointi, HIV-infektio ja subkliiniset infektiot. Useiden alustavien tietojen perusteella uskomme, että PC:llä on keskeinen rooli HIV:hen liittyvän emfyseeman kehittymisessä. Pc:n ja emfyseeman yhdistäviä todisteita ovat sekä emfyseeman että PC:n kolonisaatioiden korkeat määrät HIV-tartunnan saaneilla tupakoitsijoilla, keuhkoahtaumatautia muistuttavat muutokset, jotka tapahtuvat PCP:n jälkeen, lisääntynyt keuhkoahtaumatautien kolonisaatio, joka vastaa sairauden vakavuutta ja on riippumaton tupakointihistoriasta, ja samankaltaisuus tulehdusvasteen välillä Pc-kolonisaatiossa ja COPD:ssä. Pc-kolonisaation roolia HIV:hen liittyvässä emfyseemassa ei ole testattu suoraan.

Ihmisgenomiprojektin valmistumisen ja ihmisen geenitutkimuksen edistymisen myötä voimme nyt tehdä kattavia populaatiogeneettisiä tutkimuksia, joiden tavoitteena on tunnistaa eri sairauksien kehittymiseen ja seurauksiin liittyviä geneettisiä tekijöitä. Erikseen uudemmat tekniikat, kuten Luminex, microarray, SAGE ja proteomianalyysit, ovat mahdollistaneet tuhansien geenien ilmentymisprofiilien tutkimisen. Samanaikainen tilastollisten menetelmien kehittäminen geeniekspressiomallien havaitsemiseksi ja näiden mallien yhdistämiseksi kliinisiin tuloksiin on helpottanut sairauden prognostisten merkkiaineiden tunnistamista (esim. rintasyöpä ja BRCA-1 sekä kasvaimen etäpesäkkeiden markkerit melanoomassa). Erityisesti nämä tutkimukset sekä selventävät sairauden patogeneesin mekanismeja että tunnistavat mahdollisen terapeuttisen interventiokohteita. Näiden tieteellisten ponnistelujen onnistumisen kannalta on ratkaisevan tärkeää yhdistää solu-, proteiini- ja geeniekspressio ja geneettiset tiedot kliinisiin ja demografisiin tietoihin suuresta koehenkilöiden substraatista, tai näiden tilastollisten analyysien tulkinta ja tulokset ovat virheellisiä.