Pneumocystis i patogenese af HIV-associeret emfysem (PACT)

Vi foreslår, at Pneumocystis accelererer emfysem hos HIV-inficerede rygere ved at stimulere inflammation og vævsdestruktion. Denne bevilling vil undersøge rollen af ​​co-infektion med Pneumocystis i patogenesen af ​​HIV-associeret emfysem og den mekanisme, hvorved det forårsager emfysem progression. Disse undersøgelser vil føre til information, der vil give et rationelt grundlag for forebyggelse og terapi af HIV-associeret emfysem og give en model for emfysem i den generelle befolkning

antiretroviral terapi (HAART), imponerende fald i morbiditet og dødelighed fra HIV er set [18]. Disse forbedringer udgør dog ikke en kur; og over 400.000 mennesker lever i øjeblikket med hiv i USA, og der er 40 millioner mennesker smittet på verdensplan. Med forbedret behandling og øget levetid kan forekomsten af ​​andre typer lungesygdomme såsom HIV-associeret emfysem og pulmonal hypertension blive mere almindelig. Luftvejssymptomer er ekstremt almindelige i den HIV-smittede befolkning, selv blandt dem uden en historie med lungeinfektioner. HIV-inficerede forsøgspersoner har vist sig at have en accelereret form for kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)/emfysem [4, 5]. Denne sygdom ses hos dem med ubehandlet HIV-sygdom og kan blive mere almindelig i den behandlede HIV-population, da den ofte er blevet rapporteret hos dem uden en historie med AIDS-relaterede lungekomplikationer.

Rygerelaterede sygdomme som emfysem er særligt bekymrende i HIV+-befolkningen. Rygefrekvensen er høj i denne befolkning, og langvarig eksponering for cigaretrøg i forbindelse med HIV-infektion kan øge antallet af komplikationer. Rygning i HIV+-populationen er forbundet med dårligere generel sundhed, fysisk funktionsevne, livskvalitet og kognitiv funktion Før HAART-æraen blev HIV+-personer bemærket at have en accelereret form for emfysem. I modsætning til mange af de AIDS-definerende opportunistiske infektioner, kan hiv-associeret emfysem faktisk være mere almindeligt i den nuværende hiv-æra, da det ofte rapporteres hos dem uden en historie med AIDS-relaterede lungekomplikationer, og fordi den aldrende hiv+-befolkning har en længere udsættelse for rygning og HIV. HIV-associeret emfysem blev identificeret som et kritisk område for fremtidig forskning af en nylig NIH-workshop om lungekomplikationer af HIV.

Hvorvidt emfysem fortsætter med at være øget i HIV+-populationen i HAART-æraen er ukendt. Vi antager, at emfysem faktisk kan være steget, da forsøgspersoner lever længere med kronisk lungeeksponering for virussen, rygning og den betændelse, der opstår hos selv behandlede HIV+-patienter. Vi tror på, at prævalensen vil stige sammenlignet med HIV-kontroller, og at progressionen vil blive accelereret. Vurdering af graden af ​​emfysem og dets fordeling kan udføres ved hjælp af kvantitativ CT-morfometridensitetsanalyse. Denne teknik måler lungetæthed ved pixelanalyse udtrykt i Hounsfield-enheder (HU) eller dens omvendte (ml gas/gram væv), som stiger proportionalt med størrelsen af ​​emfysem. Disse målinger er blevet histologisk verificerede og giver kvantitative, reproducerbare målinger af procent og fordeling af lunge, der anses for normal, let emfysematøs og alvorlig emfysematøs. Ved at tilføje lungebillederne til denne protokol maksimerer vi informationen opnået fra denne undersøgelse med minimal stigning i risiko eller besvær.

Pneumocystis jirovecii Baseret på vores foreløbige data om mennesker og primater mener vi, at Pneumocystis (Pc) er et smitsomt agens, der er kritisk i patogenesen af ​​HIV-associeret emfysem. Pneumocystis jirovecii (tidligere kendt som Pneumocystis carinii f. sp. hominis)[19] er et eukaryotisk patogen, der forårsager lungebetændelse i immunkompromitterede værter. På trods af at PCP er ansvarlig for en stor grad af sygelighed og dødelighed i immunsupprimerede populationer, er der kun lidt viden om organismens epidemiologi. Den seneste udvikling af molekylære teknikker til at identificere og genotype Pc har givet et vigtigt værktøj til at udforske organismens epidemiologi. Polymerasekædereaktion (PCR) detekterer et lavt antal organismer, især i tilfælde hvor rutinemæssige histokemiske farvningsmetoder er negative [21, 22]. Anvendelse af PCR, især indlejret PCR, til påvisning af Pc har ført til opdagelse af organismen blandt asymptomatiske individer. Hyppigheden af ​​kolonisering hos asymptomatiske HIV-inficerede forsøgspersoner ser ud til at være højere end den, der ses i den generelle befolkning, med estimater, der spænder fra 12 til 46 % afhængigt af forsøgspersonpopulationen og respiratoriske prøver undersøgt [11, 12, 14, 16, 22].

Beviser, der forbinder HIV-associeret emfysem og Pc-kolonisering Patogenese af HIV-associeret emfysem er ikke forstået. Sygdommen er sandsynligvis multifaktoriel med bidrag fra rygning, HIV-infektion og subkliniske infektioner. Baseret på flere linjer af foreløbige data, mener vi, at Pc spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​HIV-associeret emfysem. Evidensen, der forbinder Pc og emfysem inkluderer den høje frekvens af både emfysem og Pc-kolonisering hos HIV-inficerede rygere, KOL-lignende ændringer, der opstår efter PCP, en stigning i Pc-kolonisering i KOL, der svarer til sygdommens sværhedsgrad og er uafhængig af rygehistorien, og lighed mellem det inflammatoriske respons ved Pc-kolonisering og KOL. Pc-koloniseringens rolle i HIV-associeret emfysem er ikke blevet testet direkte.

Med afslutningen af ​​det menneskelige genom-projekt og fremskridt inden for menneskelig genetisk forskning er det nu muligt for os at udføre omfattende genetiske populationsundersøgelser rettet mod identifikation af genetiske faktorer forbundet med udvikling af og resultater fra forskellige sygdomme. Separat har nyere teknologier såsom Luminex, microarray, SAGE og proteomiske analyser gjort det muligt at studere ekspressionsprofiler for tusindvis af gener. Samtidig udvikling af statistiske metoder til at detektere mønstre af genekspression og forbinde disse mønstre med kliniske resultater, har lettet identifikation af prognostiske markører for sygdom (f. brystkræft og BRCA-1 og markører for tumormetastase ved melanom). Især disse undersøgelser belyser både mekanismerne for sygdomspatogenese, samt identificerer mål for potentiel terapeutisk intervention. Det er afgørende for succesen af ​​disse videnskabelige bestræbelser at forbinde celle-, protein- og genekspression og genetiske data til kliniske og demografiske data om et stort substrat af emner, ellers vil fortolkningen og resultaterne af disse statistiske analyser være mangelfulde.