肥厚型心肌病纤维化的临床和治疗意义
2021年3月31日 更新者：Tufts Medical Center
肥厚性心肌病（HCM）是最常见的遗传性心肌病，仍然是年轻人心源性猝死的主要原因，也是任何年龄段出现心力衰竭症状和死亡的重要原因。 在 HCM 中，涉及心肌纤维化的左心室病理性重塑可能是心功能不全的主要原因，也是室性心律失常产生的病灶。 胶原蛋白更新的血清标志物已被证明可以可靠地反映各种心血管疾病中心肌纤维化的程度。 此外，已显示醛固酮拮抗剂药物在醛固酮产生增加的某些病理性心血管状态下减少心肌中纤维组织的形成。 在 HCM 中，醛固酮的产生被上调，并且与心肌纤维化的形成有关。
因此，该提案的具体目标是：
- 评估基线时胶原蛋白更新的血清标志物，并将这些发现与各种临床和形态学疾病参数相关联
- 检查使用醛固酮拮抗剂螺内酯进行为期 12 个月的治疗对纤维化程度的影响，这是通过胶原蛋白更新的血清标志物以及临床和形态学疾病参数的变化来衡量的。
- 通过 CMR 探索醛固酮拮抗剂螺内酯治疗 12 个月对心力衰竭状态、舒张功能、心律失常负荷以及左室总质量和纤维化数量的影响。
该提案的结果将为了解心肌纤维化在这种原发性遗传性心肌病中的临床意义提供重要见解。 螺内酯减少纤维化和改善临床病程的证明将为更大规模的多中心临床试验提供合理性，以评估这种新疗法对改善 HCM 患者临床结果的作用。
研究概览
详细说明
肥厚性心肌病 (HCM) 是一般人群中最常见的遗传性心脏病。 心肌纤维化已成为这种复杂遗传病的一个突出的和临床相关的病理生理学组成部分，与猝死和心力衰竭的风险有关。 例如，左心室置换纤维化和瘢痕形成与触发危及生命的室性心动过速/颤动有关，最近已成为猝死的新风险标志，基于心血管磁共振广泛晚期钆增强 (LGE) 的体内证明(CMR)。 广泛的 LGE 确定患者受益于植入式心律转复除颤器 (ICD) 对猝死的一级预防，或者发展到该疾病末期并伴有收缩功能障碍并考虑进行心脏移植的患者。
盐皮质激素醛固酮已被证明是心肌纤维化的介质，螺内酯阻断可使 HCM 小鼠模型中的胶原蛋白含量正常化。 此外，醛固酮拮抗剂对患有多种与心肌瘢痕形成相关的疾病如充血性心力衰竭、系统性高血压和动脉粥样硬化性冠状动脉疾病的患者具有良好的临床效果。 然而，尚不确定螺内酯是否会对 HCM 等遗传病的临床和表型表达产生类似的影响。 因此，我们研究了用螺内酯阻断盐皮质激素受体是否会减少反映心肌纤维化的措施，产生有利的 LV 重塑并最终对 HCM 患者产生积极的临床效果。
本研究的总体目的是通过检验以下假设来探索纤维化在 HCM 中的作用：心肌纤维化程度的存在与 HCM 患者具有临床相关性，并且盐皮质激素受体阻断将减少心肌纤维化，从而改变自然病史。
实验设计：前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验，在单个临床中心（塔夫茨医疗中心 HCM 机构）的连续 HCM 人群中进行。
研究程序：从 2007 年 11 月至 2009 年 6 月，从 Tufts Medical Center HCM Institution 人群中招募 HCM 患者。 入组患者被随机分为两组；治疗组在研究开始时接受 25mg，然后如果血清钾 <5.5mmol/L 和血清肌酐-基线肌酐 <0.5mg/dl，则增加至目标剂量 50mg。 然后对这只手臂进行了 12 个月的随访。 该研究的对照组在 12 个月内接受了 25 毫克的安慰剂。 在对照组中有一个额外的年龄和性别匹配的对照组，没有 HCM，以评估基线时胶原蛋白更新的血清标志物。 这些对照一次性抽取 15mL（3 茶匙）的血液来评估感兴趣的血清生物标志物，并且在 12 个月内没有进行随访。
具体结果措施：
主要结果：检查 12 个月的醛固酮拮抗剂螺内酯治疗对纤维化程度的影响，通过胶原更新的血清标志物以及临床和形态学疾病参数的变化来衡量。
次要结果：通过 CMR 探索醛固酮拮抗剂螺内酯 12 个月治疗对心力衰竭状态、舒张功能、心律失常负荷以及左室总质量和纤维化数量的影响。
次要结果：评估基线时胶原蛋白更新的血清标志物，并将这些发现与各种临床和形态学疾病参数相关联
研究类型
介入性
注册 (实际的)
53
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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-
Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、美国、02111
- Tufts Medical Center
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-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 70年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 肥厚型心肌病
- 能够吞下药丸
- 无既往间隔复位治疗
- 阴性血清或 hCG 妊娠试验
排除标准：
- 不能或不愿进行跑步机心肺运动试验
- 既往手术肌切除术或酒精间隔消融术
- 已知或疑似浸润性或糖原贮积病
- 显着冠状动脉疾病，定义为冠状动脉造影显示动脉粥样硬化性冠状动脉狭窄 > 管腔直径的 70%
- 严重阻塞性肺病，定义为第 1 秒用力呼气容积 (FEV1) < 预计值的 50%。
- 先前对醛固酮受体拮抗剂不耐受或不良反应。
- 醛固酮增多症或醛固酮增多症的病史
- 基线血清钾>5.0 mmol/L。
- 使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 <30 ml/min。
- 怀孕或哺乳
- 全身性高血压控制不佳，定义为在 2 次就诊期间收缩压≥150 mmHg 或舒张压≥100 mmHg。
- 与 PIIINP 血清浓度升高相关的已知病症（例如，慢性肝病、糖尿病、肿瘤、肺纤维化、骨和类风湿病、大面积伤口）或 PINP（例如，酒精性肝病、代谢性骨病、甲状腺疾病），包括最近的外伤（≤2 周）或手术（≤6 个月）
- 服用已知会直接影响胶原蛋白代谢的药物，包括胺碘酮、ACE 或血管紧张素 II 抑制剂、醛固酮拮抗剂、他汀类药物、糖皮质激素和雌激素
- 装有 ICD/起搏器的患者将被纳入研究，但将被排除在 CMR 部分之外。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：螺内酯
实验组包括年龄在 18-55 岁之间（男性最多 50 岁）被诊断患有 HCM 的个体。
在随机化时，随机分配到实验组的受试者将开始服用 25mg 螺内酯。
如果在第 4 周时，血清钾<5.5 mmol/L 且血清肌酐-基线肌酐<0.5 mg/dl，研究药物将增加至目标剂量 50 mg，每天一次。
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螺内酯每天 50 毫克
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂对照
安慰剂组包括年龄在 18-55 岁之间（男性最多 50 岁）被诊断患有 HCM 的个体。
在随机分组时，随机分配到安慰剂组的受试者将开始服用无活性的安慰剂药丸。
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每天无效的安慰剂药丸
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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与安慰剂组相比，螺内酯组一年随访期间胶原蛋白转换血清标志物的绝对变化（微克/升）。
大体时间：测量的时间点是在基线和 12 个月（跟进）。
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将评估的胶原蛋白周转标志物的特定变量包括胶原蛋白合成标志物（PINP、PIIINP）和胶原蛋白降解标志物（ICTP）。
双样本 t 检验用于比较基线时这些胶原蛋白周转标记之间的差异以及从基线到 12 个月随访的变化的绝对差异。
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测量的时间点是在基线和 12 个月（跟进）。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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功能能力的测量：运动时的峰值耗氧量
大体时间：测量的时间点是在基线和 12 个月（跟进）。
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这些数据是在基线时、给药前收集的，并在 12 个月的随访中再次收集，以确定螺内酯是否能改善受试者在运动期间的功能能力（峰值耗氧量水平/峰值 VO2）。
峰值 VO2 水平以 ml/kg/min 测量。
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测量的时间点是在基线和 12 个月（跟进）。
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根据纽约心脏协会功能分级衡量心力衰竭症状
大体时间：在基线和 12 个月时再次测量时间点（跟进）
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这些数据是在基线、给药前收集的，并在 12 个月的随访中再次收集，以根据纽约心脏协会 (NYHA) 功能等级评估心力衰竭症状，这是对患者功能能力的估计。
NYHA 功能等级包括：I 级（身体活动不受限）、II 级（身体活动轻微受限）、III 级（身体活动明显受限）和 IV 级（无法进行任何身体活动而不会感到不适） .
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在基线和 12 个月时再次测量时间点（跟进）
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通过组织多普勒超声心动图测量舒张功能指标（间隔 E/e'）
大体时间：测量的时间点是在基线和 12 个月（跟进）。
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这些数据是在基线、给药前收集的，并在 12 个月的随访中再次收集，以使用间隔 E/e' 比率通过组织多普勒超声心动图测量舒张功能指数。
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测量的时间点是在基线和 12 个月（跟进）。
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通过心脏磁共振成像 (CMR) 评估心脏质量和纤维化 - 左心室质量百分比 (%LV)
大体时间：测量的时间点是在基线和 12 个月（跟进）。
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将使用 CMR，因为它具有出色的再现性（与 2-D 超声心动图相比）。
晚期钆增强 (LGE) 通过 CMR 对心肌纤维化的评估将表示为左心室质量百分比 (%LV)、最大左心室壁厚度（以毫米为单位）、左心室舒张末期腔室大小（以毫米/米^ 2), 和左心房尺寸 (以毫米为单位)。
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测量的时间点是在基线和 12 个月（跟进）。
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通过心脏磁共振成像 (CMR) 评估心脏质量和纤维化 - 最大左心室壁厚（以毫米为单位）
大体时间：测量的时间点是在基线和 12 个月（跟进）。
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将使用 CMR，因为它具有出色的再现性（与 2-D 超声心动图相比）。
晚期钆增强 (LGE) 通过 CMR 对心肌纤维化的评估将表示为左心室质量百分比 (%LV)、最大左心室壁厚度（以毫米为单位）、左心室舒张末期腔室大小（以毫米/米^ 2), 和左心房尺寸 (以毫米为单位)。
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测量的时间点是在基线和 12 个月（跟进）。
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通过心脏磁共振成像 (CMR) 评估心脏质量和纤维化 - 左心室舒张末期 (LVED) 腔尺寸（以 mm/m^2 为单位）
大体时间：测量的时间点是在基线和 12 个月（跟进）
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将使用 CMR，因为它具有出色的再现性（与 2-D 超声心动图相比）。
晚期钆增强 (LGE) 通过 CMR 评估心肌纤维化将表示为左心室质量百分比 (%LV)、最大左心室壁厚度 (mm)、左心室舒张末期 (LVED) 腔尺寸 (mm) /m^2) 和左心房尺寸（以毫米为单位）。
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测量的时间点是在基线和 12 个月（跟进）
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通过心脏磁共振成像 (CMR) 评估心脏质量和纤维化 - 左心房尺寸（以毫米为单位）
大体时间：测量的时间点是在基线和 12 个月（跟进）
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将使用 CMR，因为它具有出色的再现性（与 2-D 超声心动图相比）。
晚期钆增强 (LGE) 通过 CMR 对心肌纤维化的评估将表示为左心室质量百分比 (%LV)、最大左心室壁厚度（以毫米为单位）、左心室舒张末期腔室大小（以毫米/米^ 2), 和左心房尺寸 (以毫米为单位)。
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测量的时间点是在基线和 12 个月（跟进）
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Martin S Maron, MD、Tufts Medical Center
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, Bittman R, Hurley S, Kleiman J, Gatlin M; Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 2003 Apr 3;348(14):1309-21. doi: 10.1056/NEJMoa030207. Epub 2003 Mar 31. Erratum In: N Engl J Med. 2003 May 29;348(22):2271.
- Querejeta R, Lopez B, Gonzalez A, Sanchez E, Larman M, Martinez Ubago JL, Diez J. Increased collagen type I synthesis in patients with heart failure of hypertensive origin: relation to myocardial fibrosis. Circulation. 2004 Sep 7;110(10):1263-8. doi: 10.1161/01.CIR.0000140973.60992.9A. Epub 2004 Aug 16.
- Pfeffer MA, Pitt B, McKinlay SM. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2014 Jul 10;371(2):181-2. doi: 10.1056/NEJMc1405715. No abstract available.
- Zannad F, Alla F, Dousset B, Perez A, Pitt B. Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure: insights from the randomized aldactone evaluation study (RALES). Rales Investigators. Circulation. 2000 Nov 28;102(22):2700-6. doi: 10.1161/01.cir.102.22.2700. Erratum In: Circulation 2001 Jan 23;103(3):476.
- Pitt B, Reichek N, Willenbrock R, Zannad F, Phillips RA, Roniker B, Kleiman J, Krause S, Burns D, Williams GH. Effects of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy: the 4E-left ventricular hypertrophy study. Circulation. 2003 Oct 14;108(15):1831-8. doi: 10.1161/01.CIR.0000091405.00772.6E. Epub 2003 Sep 29.
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- Chan RH, Maron BJ, Olivotto I, Pencina MJ, Assenza GE, Haas T, Lesser JR, Gruner C, Crean AM, Rakowski H, Udelson JE, Rowin E, Lombardi M, Cecchi F, Tomberli B, Spirito P, Formisano F, Biagini E, Rapezzi C, De Cecco CN, Autore C, Cook EF, Hong SN, Gibson CM, Manning WJ, Appelbaum E, Maron MS. Prognostic value of quantitative contrast-enhanced cardiovascular magnetic resonance for the evaluation of sudden death risk in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2014 Aug 5;130(6):484-95. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.007094.
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- Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, Geller NL, Gersh BJ, Hsia J, Pfeffer MA, Rice MM, Rosenberg YD, Rouleau JL; PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med. 2004 Nov 11;351(20):2058-68. doi: 10.1056/NEJMoa042739. Epub 2004 Nov 7.
- Pfeffer MA, Claggett B, Assmann SF, Boineau R, Anand IS, Clausell N, Desai AS, Diaz R, Fleg JL, Gordeev I, Heitner JF, Lewis EF, O'Meara E, Rouleau JL, Probstfield JL, Shaburishvili T, Shah SJ, Solomon SD, Sweitzer NK, McKinlay SM, Pitt B. Regional variation in patients and outcomes in the Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist (TOPCAT) trial. Circulation. 2015 Jan 6;131(1):34-42. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013255. Epub 2014 Nov 18.
- Maron MS, Chan RH, Kapur NK, Jaffe IZ, McGraw AP, Kerur R, Maron BJ, Udelson JE. Effect of Spironolactone on Myocardial Fibrosis and Other Clinical Variables in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy. Am J Med. 2018 Jul;131(7):837-841. doi: 10.1016/j.amjmed.2018.02.025. Epub 2018 Mar 28.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2007年11月1日
初级完成 (实际的)
2011年11月1日
研究完成 (实际的)
2012年11月1日
研究注册日期
首次提交
2009年4月8日
首先提交符合 QC 标准的
2009年4月8日
首次发布 (估计)
2009年4月9日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2021年4月27日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2021年3月31日
最后验证
2021年3月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- K23HL086745-01A1 (美国 NIH 拨款/合同)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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