Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Klinische en therapeutische implicaties van fibrose bij hypertrofische cardiomyopathie

31 maart 2021 bijgewerkt door: Tufts Medical Center

Hypertrofische cardiomyopathie (HCM) is de meest voorkomende genetische cardiomyopathie en blijft de belangrijkste oorzaak van plotselinge hartdood bij jonge mensen en een belangrijke oorzaak van symptomen van hartfalen en overlijden op elke leeftijd. Bij HCM is pathologische remodellering van het linkerventrikel waarbij myocardiale fibrose betrokken is, waarschijnlijk een belangrijke oorzaak van cardiale disfunctie en ook een nidus voor het genereren van ventriculaire aritmieën. Er is aangetoond dat serummarkers van collageenomzetting een betrouwbare weerspiegeling zijn van de omvang van myocardiale fibrose bij een verscheidenheid aan hart- en vaatziekten. Bovendien is aangetoond dat aldosteronantagonisten de vorming van fibreus weefsel in het myocardium verminderen in bepaalde pathologische cardiovasculaire toestanden waarin de aldosteronproductie verhoogd is. Bij HCM wordt de aldosteronproductie naar boven gereguleerd en is betrokken bij de vorming van myocardiale fibrose.

Daarom zijn de specifieke doelstellingen van dit voorstel:

  1. serummarkers van collageenomzetting bij aanvang beoordelen en deze bevindingen correleren met een verscheidenheid aan klinische en morfologische ziekteparameters
  2. onderzoek de effecten van een behandeling van 12 maanden met de aldosteronantagonist spironolacton op de omvang van fibrose zoals gemeten door serummarkers van collageenomzetting, evenals veranderingen in klinische en morfologische ziekteparameters.
  3. onderzoek de effecten van een behandeling van 12 maanden met aldosteronantagonist spironolacton op de status van hartfalen, diastolische functie, aritmische belasting en totale LV-massa en hoeveelheid fibrose door middel van CMR.

De resultaten van dit voorstel zullen belangrijke inzichten bieden in de klinische betekenis van myocardiale fibrose bij deze primaire genetische cardiomyopathie. De demonstratie dat spironolacton fibrose vermindert en het klinische beloop verbetert, zou de reden zijn voor een grotere multicenter klinische studie die deze nieuwe therapie evalueert voor het verbeteren van de klinische uitkomst bij patiënten met HCM.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Hypertrofische cardiomyopathie (HCM) is de meest voorkomende erfelijke hartziekte in de algemene bevolking. Myocardiale fibrose is een prominente en klinisch relevante pathofysiologische component geworden van deze complexe genetische ziekte, gerelateerd aan het risico op zowel plotselinge dood als hartfalen. Linkerventrikelvervangende fibrose en littekens zijn bijvoorbeeld in verband gebracht met het uitlokken van levensbedreigende ventriculaire tachycardie/fibrillatie en zijn recentelijk een nieuwe risicomarker geworden voor plotseling overlijden, gebaseerd op in vivo demonstratie van uitgebreide late gadoliniumverbetering (LGE) met cardiovasculaire magnetische resonantie (CMR). Uitgebreide LGE identificeert patiënten die baat hebben bij primaire preventie van plotseling overlijden met de implanteerbare cardioverter-defibrillatoren (ICD), of die evolueren naar het eindstadium van deze ziekte met systolische disfunctie en overwogen voor harttransplantatie.

Van het mineralocorticoïde aldosteron is aangetoond dat het een bemiddelaar is van myocardiale fibrose, en blokkade met spironolacton normaliseert het collageengehalte in HCM-muizenmodellen. Bovendien hebben aldosteronantagonisten gunstige klinische effecten bij patiënten met een verscheidenheid aan ziekten die verband houden met myocardiale littekenvorming, zoals congestief hartfalen, systemische hypertensie en atherosclerotische coronaire hartziekte. Het is echter onzeker of spironolacton vergelijkbare effecten zou hebben op de klinische en fenotypische expressie van een genetische ziekte zoals HCM. Daarom hebben we onderzocht of blokkade van de mineralocorticoïdreceptor met spironolacton maatregelen die myocardiale fibrose weerspiegelen, zou verminderen, gunstige LV-remodellering zou produceren en uiteindelijk zou leiden tot positieve klinische effecten voor patiënten met HCM.

Het algemene doel van deze studie is om de rol van fibrose bij HCM te onderzoeken door de hypothese te testen dat: de aanwezigheid van myocardiale fibrose klinisch relevant is voor patiënten met HCM, en dat blokkering van de mineralocorticoïdreceptor myocardiale fibrose zal verminderen en daardoor de natuurlijke geschiedenis van de ziekte.

Experimentele opzet: prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie in een opeenvolgende HCM-populatie in een enkel klinisch centrum (Tufts Medical Center HCM Institution).

Studieprocedures: HCM-patiënten werden gerekruteerd uit de Tufts Medical Center HCM Institution-populatie van november 2007 tot juni 2009. Geregistreerde patiënten werden gerandomiseerd in twee armen; behandelingsarm kreeg 25 mg aan het begin van de studie en werd vervolgens verhoogd tot de doeldosis van 50 mg als serumkalium < 5,5 mmol/L was en serumcreatinine-basislijncreatinine < 0,5 mg/dl was. Deze arm werd vervolgens gedurende 12 maanden gevolgd. De controlearm van de studie kreeg gedurende 12 maanden 25 mg placebo. Er was een aanvullende controlearm van leeftijds- en geslachtsafhankelijke controles zonder HCM in de controlearm om de serummarkers van collageenomzetting bij baseline te evalueren. Deze controles hadden een eenmalige bloedafname van 15 ml (3 theelepels) om serumbiomarkers van belang te beoordelen en werden gedurende 12 maanden niet gevolgd.

Specifieke uitkomstmaten:

Primaire uitkomst: onderzoek de effecten van een behandeling van 12 maanden met de aldosteronantagonist spironolacton op de omvang van fibrose zoals gemeten door serummarkers van collageenomzetting, evenals veranderingen in klinische en morfologische ziekteparameters.

Secundaire uitkomsten: verken de effecten van een behandeling van 12 maanden met aldosteronantagonist spironolacton op de status van hartfalen, diastolische functie, aritmische belasting en totale LV-massa en hoeveelheid fibrose door CMR.

Secundaire uitkomst: beoordeel serummarkers van collageenomzetting bij baseline en correleer deze bevindingen met een verscheidenheid aan klinische en morfologische ziekteparameters

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

53

Fase

  • Fase 4

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02111
        • Tufts Medical Center

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 70 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Hypertrofische cardiomyopathie
  2. Pillen kunnen slikken
  3. Geen voorafgaande therapie voor septumreductie
  4. Negatieve serum- of hCG-zwangerschapstest

Uitsluitingscriteria:

  1. Niet in staat of niet bereid om cardiopulmonale inspanningstest op de loopband uit te voeren
  2. Eerdere chirurgische myectomie of ablatie van het alcoholseptum
  3. Bekende of vermoede infiltratieve of glycogeenstapelingsziekte
  4. Significante coronaire hartziekte, gedefinieerd als atherosclerotische kransslagadervernauwing> 70% van de luminale diameter door coronaire angiografie
  5. Ernstige obstructieve longziekte, gedefinieerd als geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) <50% van voorspeld.
  6. Eerdere intolerantie of bijwerking op aldosteronreceptorantagonist.
  7. Geschiedenis van hyper- of hypoaldosteronisme
  8. Baseline serumkalium >5,0 mmol/L.
  9. Berekende creatinineklaring <30 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule.
  10. Zwanger of borstvoeding
  11. Slecht gecontroleerde systemische hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥150 mmHg of diastolische druk ≥100 mmHg, tijdens 2 kliniekbezoeken.
  12. Bekende aandoeningen geassocieerd met verhoogde serumconcentraties van PIIINP (bijv. chronische leverziekte, diabetes mellitus, tumoren, longfibrose, bot- en reumatoïde aandoeningen, uitgebreide wonden) of PINP (bijv. alcoholische leverziekte, metabole botziekte, schildklieraandoeningen), waaronder recent trauma (≤2 weken) of operatie (≤6 maanden)
  13. Geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het collageenmetabolisme rechtstreeks beïnvloeden, waaronder amiodoron, ACE- of angiotensine II-remmers, aldosteronantagonisten, statines, glucocorticoïden en oestrogenen
  14. Patiënten met ICD's/pacemakers worden geworven in de studie, maar worden uitgesloten van het CMR-onderdeel.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Verviervoudigen

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Spironolacton
De experimentele groep omvat personen met de diagnose HCM in de leeftijd van 18-55 jaar (tot 50 jaar voor mannen). Op het moment van randomisatie zullen de proefpersonen die naar de experimentele groep zijn gerandomiseerd, worden gestart met 25 mg spironolacton. Als in week 4 het serumkalium < 5,5 mmol/L is en het serumcreatinine-basislijncreatinine < 0,5 mg/dl is, wordt het onderzoeksgeneesmiddel verhoogd tot de doeldosis van 50 mg eenmaal daags.
Geneesmiddel: Spironolacton
spironolacton 50 mg per dag
Andere namen:
  • Aldacton
Placebo-vergelijker: Placebo-controle
De placebogroep omvat personen met de diagnose HCM in de leeftijd van 18-55 jaar (tot 50 jaar voor mannen). Op het moment van randomisatie zullen proefpersonen die zijn gerandomiseerd naar de placebogroep worden gestart met een inactieve placebopil.
Geneesmiddel: Placebo
inactieve placebopil dagelijks

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Absolute verandering in serummarkers van collageenomzet (microgram/l) gedurende een follow-upperiode van één jaar in de spironolactongroep in vergelijking met placebo.
Tijdsspanne: De gemeten tijdstippen waren bij baseline en na 12 maanden (follow-up).
Specifieke variabelen van markers voor collageenomzet die geëvalueerd zullen worden, zijn markers van collageensynthese (PINP, PIIINP) en markers van collageenafbraak (ICTP). Er werd een two-sample t-test gebruikt om de verschillen tussen deze markers voor collageenomzet bij baseline te vergelijken met de absolute verschillen in verandering vanaf baseline tot 12 maanden follow-up.
De gemeten tijdstippen waren bij baseline en na 12 maanden (follow-up).

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Maatregel van functionele capaciteit: piekzuurstofverbruik bij inspanning
Tijdsspanne: De gemeten tijdstippen waren bij baseline en na 12 maanden (follow-up).
Deze gegevens werden verzameld bij baseline, voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel en opnieuw na 12 maanden follow-up om te bepalen of spironolacton de functionele capaciteit van een proefpersoon tijdens inspanning verbetert (piek zuurstofverbruik/piek VO2). Piek-VO2-niveaus werden gemeten in ml/kg/min.
De gemeten tijdstippen waren bij baseline en na 12 maanden (follow-up).
Maatregel van symptomen van hartfalen volgens de functionele klasse van de New York Heart Association
Tijdsspanne: Tijdstippen werden gemeten bij baseline en opnieuw na 12 maanden (follow-up)
Deze gegevens werden verzameld bij baseline, voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel en opnieuw na 12 maanden follow-up om de symptomen van hartfalen te beoordelen volgens de functionele klasse van de New York Heart Association (NYHA), wat een schatting is van het functionele vermogen van een patiënt. De NYHA-functionele klassen omvatten: Klasse I (geen beperking van fysieke activiteit), Klasse II (lichte beperking van fysieke activiteit), Klasse III (duidelijke beperking van fysieke activiteit) en Klasse IV (niet in staat enige fysieke activiteit uit te voeren zonder ongemak) .
Tijdstippen werden gemeten bij baseline en opnieuw na 12 maanden (follow-up)
Meten van indices van diastolische functie door Tissue Doppler-echocardiografie (Septum E/e')
Tijdsspanne: De gemeten tijdstippen waren bij baseline en na 12 maanden (follow-up).
Deze gegevens werden verzameld bij baseline, voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel en opnieuw na 12 maanden follow-up om de indices van de diastolische functie te meten door middel van Tissue Doppler-echocardiografie met behulp van de Septal E/e'-ratio.
De gemeten tijdstippen waren bij baseline en na 12 maanden (follow-up).
Beoordeling van cardiale massa en fibrose door cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (CMR) - Percentage van linkerventrikelmassa (%LV)
Tijdsspanne: De gemeten tijdstippen waren bij baseline en na 12 maanden (follow-up).
CMR zal worden gebruikt omdat het een superieure reproduceerbaarheid heeft (in vergelijking met 2D-echocardiografie). Late Gadolinium Enhancement (LGE) Beoordeling van myocardfibrose door CMR wordt uitgedrukt als een percentage van de linkerventrikelmassa (%LV), maximale linkerventrikelwanddikte (in mm), grootte van de linkerventrikeleinddiastolische holte (in mm/m^). 2), en linker atriale afmeting (in mm).
De gemeten tijdstippen waren bij baseline en na 12 maanden (follow-up).
Beoordeling van cardiale massa en fibrose door cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (CMR) - maximale linkerventrikelwanddikte (in mm)
Tijdsspanne: De gemeten tijdstippen waren bij baseline en na 12 maanden (follow-up).
CMR zal worden gebruikt omdat het een superieure reproduceerbaarheid heeft (in vergelijking met 2D-echocardiografie). Late Gadolinium Enhancement (LGE) Beoordeling van myocardfibrose door CMR wordt uitgedrukt als een percentage van de linkerventrikelmassa (%LV), maximale linkerventrikelwanddikte (in mm), grootte van de linkerventrikeleinddiastolische holte (in mm/m^). 2), en linker atriale afmeting (in mm).
De gemeten tijdstippen waren bij baseline en na 12 maanden (follow-up).
Beoordeling van cardiale massa en fibrose door Cardiac Magnetic Resonance Imaging (CMR) - Linkerventriculaire einddiastolische (LVED) holtegrootte (in mm/m^2)
Tijdsspanne: De gemeten tijdstippen waren bij baseline en na 12 maanden (follow-up)
CMR zal worden gebruikt omdat het een superieure reproduceerbaarheid heeft (in vergelijking met 2D-echocardiografie). Late Gadolinium Enhancement (LGE) Beoordeling van myocardfibrose door CMR zal worden uitgedrukt als een percentage van de linkerventrikelmassa (%LV), maximale linkerventrikelwanddikte (in mm), linkerventrikeleinddiastolische (LVED) holtegrootte (in mm /m^2), en linker atriale dimensie (in mm).
De gemeten tijdstippen waren bij baseline en na 12 maanden (follow-up)
Beoordeling van cardiale massa en fibrose door middel van cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (CMR) - linker atriale dimensie (in mm)
Tijdsspanne: De gemeten tijdstippen waren bij baseline en na 12 maanden (follow-up)
CMR zal worden gebruikt omdat het een superieure reproduceerbaarheid heeft (in vergelijking met 2D-echocardiografie). Late Gadolinium Enhancement (LGE) Beoordeling van myocardfibrose door CMR wordt uitgedrukt als een percentage van de linkerventrikelmassa (%LV), maximale linkerventrikelwanddikte (in mm), grootte van de linkerventrikeleinddiastolische holte (in mm/m^). 2), en linker atriale afmeting (in mm).
De gemeten tijdstippen waren bij baseline en na 12 maanden (follow-up)

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Tufts Medical Center

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Martin S Maron, MD, Tufts Medical Center

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 november 2007

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 november 2011

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 november 2012

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

8 april 2009

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

8 april 2009

Eerst geplaatst (Schatting)

9 april 2009

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

27 april 2021

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

31 maart 2021

Laatst geverifieerd

1 maart 2021

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • K23HL086745-01A1 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Nee

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren