Implicações Clínicas e Terapêuticas da Fibrose na Cardiomiopatia Hipertrófica

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é a doença cardíaca hereditária mais comum na população em geral. A fibrose miocárdica tornou-se um componente fisiopatológico proeminente e clinicamente relevante desta complexa doença genética, relacionada ao risco de morte súbita e insuficiência cardíaca. Por exemplo, a fibrose e a cicatrização da substituição ventricular esquerda foram implicadas no desencadeamento de taquicardia/fibrilação ventricular com risco de vida e, mais recentemente, tornou-se um novo marcador de risco para morte súbita, com base na demonstração in vivo de extenso realce tardio do gadolínio (LGE) com ressonância magnética cardiovascular (CMR). O LGE extensivo identifica os pacientes que se beneficiam da prevenção primária de morte súbita com os cardioversores-desfibriladores implantáveis ​​(CDI), ou que evoluem para o estágio final dessa doença com disfunção sistólica e consideração para transplante cardíaco.

O mineralocorticóide aldosterona demonstrou ser um mediador da fibrose miocárdica, e o bloqueio com espironolactona normaliza o conteúdo de colágeno em modelos murinos de CMH. Além disso, os antagonistas da aldosterona têm efeitos clínicos favoráveis ​​em pacientes com uma variedade de doenças associadas à cicatrização miocárdica, como insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão sistêmica e doença arterial coronariana aterosclerótica. No entanto, é incerto se a espironolactona teria efeitos semelhantes na expressão clínica e fenotípica de uma doença genética como a CMH. Portanto, investigamos se o bloqueio do receptor de mineralocorticóide com espironolactona reduziria medidas que refletem a fibrose miocárdica, produzindo remodelamento favorável do VE e, finalmente, levando a efeitos clínicos positivos para pacientes com CMH.

O objetivo geral deste estudo é explorar o papel da fibrose na CMH, testando a hipótese de que: a presença de fibrose miocárdica de magnitude tem relevância clínica para pacientes com CMH e que o bloqueio do receptor de mineralocorticoide reduzirá a fibrose miocárdica e, assim, alterará o histórico da doença.

Projeto experimental: estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em uma população consecutiva de MCH em um único centro clínico (Tufts Medical Center HCM Institution).

Procedimentos do estudo: Pacientes com CMH foram recrutados da população da Tufts Medical Center HCM Institution de novembro de 2007 a junho de 2009. Os pacientes inscritos foram randomizados em dois braços; o braço de tratamento recebeu 25mg no início do estudo e depois aumentou para a dose alvo de 50mg se o potássio sérico fosse <5,5mmol/L e a creatinina sérica-creatinina basal fosse <0,5mg/dl. Este braço foi seguido por 12 meses. O braço de controle do estudo recebeu 25mg de placebo durante 12 meses. Houve um braço de controle adicional de idade e controles pareados por gênero sem HCM no braço de controle para avaliar os marcadores séricos da renovação do colágeno na linha de base. Esses controles tiveram uma coleta de sangue única de 15mL (3 colheres de chá) para avaliar os biomarcadores séricos de interesse e não foram acompanhados por 12 meses.

Medidas de resultados específicos:

Resultado primário: examinar os efeitos de um tratamento de 12 meses com o antagonista da aldosterona espironolactona na magnitude da fibrose medida por marcadores séricos de renovação do colágeno, bem como alterações nos parâmetros clínicos e morfológicos da doença.

Resultados secundários: explorar os efeitos de um tratamento de 12 meses com o antagonista da aldosterona espironolactona no estado de insuficiência cardíaca, função diastólica, carga arrítmica e massa total do VE e quantidade de fibrose por RMC.

Resultado secundário: avaliar os marcadores séricos da renovação do colágeno no início do estudo e correlacionar esses achados com uma variedade de parâmetros clínicos e morfológicos da doença