Cette page a été traduite automatiquement et l'exactitude de la traduction n'est pas garantie. Veuillez vous référer au version anglaise pour un texte source.

Implications cliniques et thérapeutiques de la fibrose dans la cardiomyopathie hypertrophique

31 mars 2021 mis à jour par: Tufts Medical Center

La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est la cardiomyopathie génétique la plus courante et reste la principale cause de mort cardiaque subite chez les jeunes et une cause importante de symptômes d'insuffisance cardiaque et de décès à tout âge. Dans la HCM, le remodelage pathologique du ventricule gauche impliquant une fibrose myocardique est probablement un contributeur majeur au dysfonctionnement cardiaque et également un foyer pour la génération d'arythmies ventriculaires. Il a été démontré que les marqueurs sériques du renouvellement du collagène reflètent de manière fiable l'ampleur de la fibrose myocardique dans diverses maladies cardiovasculaires. De plus, il a été démontré que les médicaments antagonistes de l'aldostérone diminuent la formation de tissu fibreux dans le myocarde dans certains états cardiovasculaires pathologiques dans lesquels la production d'aldostérone est augmentée. Dans HCM, la production d'aldostérone est régulée à la hausse et a été impliquée dans la formation de la fibrose myocardique.

Par conséquent, les objectifs spécifiques de cette proposition sont les suivants :

  1. évaluer les marqueurs sériques du renouvellement du collagène au départ et corréler ces résultats avec une variété de paramètres cliniques et morphologiques de la maladie
  2. examinent les effets d'un traitement de 12 mois avec la spironolactone, un antagoniste de l'aldostérone, sur l'ampleur de la fibrose telle que mesurée par les marqueurs sériques du renouvellement du collagène ainsi que sur les modifications des paramètres cliniques et morphologiques de la maladie.
  3. explorer les effets d'un traitement de 12 mois avec la spironolactone, un antagoniste de l'aldostérone, sur l'état de l'insuffisance cardiaque, la fonction diastolique, la charge arythmique, la masse totale du VG et la quantité de fibrose par CMR.

Les résultats de cette proposition offriront des informations importantes sur la signification clinique de la fibrose myocardique dans cette cardiomyopathie génétique primaire. La démonstration que la spironolactone diminue la fibrose et améliore l'évolution clinique fournirait la justification d'un essai clinique multicentrique plus vaste évaluant cette nouvelle thérapie pour améliorer les résultats cliniques chez les patients atteints de CMH.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est la maladie cardiaque héréditaire la plus fréquente dans la population générale. La fibrose myocardique est devenue une composante physiopathologique importante et cliniquement pertinente de cette maladie génétique complexe, liée au risque de mort subite et d'insuffisance cardiaque. Par exemple, la fibrose et les cicatrices de remplacement ventriculaire gauche ont été impliquées dans le déclenchement d'une tachycardie/fibrillation ventriculaire menaçant le pronostic vital et, plus récemment, sont devenues un nouveau marqueur de risque de mort subite, sur la base d'une démonstration in vivo d'une amélioration tardive étendue du gadolinium (LGE) avec résonance magnétique cardiovasculaire (CMR). Le LGE extensif identifie les patients qui bénéficient d'une prévention primaire de la mort subite avec les défibrillateurs automatiques implantables (DAI), ou qui évoluent vers le stade terminal de cette maladie avec dysfonction systolique et envisagent une transplantation cardiaque.

L'aldostérone minéralocorticoïde s'est avérée être un médiateur de la fibrose myocardique, et le blocage par la spironolactone normalise la teneur en collagène dans les modèles murins HCM. De plus, les antagonistes de l'aldostérone ont des effets cliniques favorables chez les patients atteints de diverses maladies associées à des cicatrices myocardiques telles que l'insuffisance cardiaque congestive, l'hypertension systémique et la coronaropathie athéroscléreuse. Cependant, il n'est pas certain que la spironolactone ait des effets similaires sur l'expression clinique et phénotypique d'une maladie génétique telle que la HCM. Par conséquent, nous avons étudié si le blocage des récepteurs minéralocorticoïdes avec la spironolactone réduirait les mesures reflétant la fibrose myocardique, produisant un remodelage favorable du VG et conduisant finalement à des effets cliniques positifs pour les patients atteints de HCM.

L'objectif général de cette étude est d'explorer le rôle de la fibrose dans la HCM en testant l'hypothèse selon laquelle : la présence de l'ampleur de la fibrose myocardique a une pertinence clinique pour les patients atteints de HCM, et que le blocage des récepteurs minéralocorticoïdes réduira la fibrose myocardique et modifiera ainsi le histoire de la maladie.

Conception expérimentale : essai prospectif, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo dans une population HCM consécutive dans un seul centre clinique (Tufts Medical Center HCM Institution).

Procédures de l'étude : Les patients HCM ont été recrutés dans la population de l'établissement HCM du Tufts Medical Center de novembre 2007 à juin 2009. Les patients inscrits ont été randomisés en deux bras ; le bras de traitement a reçu 25 mg au début de l'étude, puis a augmenté jusqu'à la dose cible de 50 mg si le potassium sérique était < 5,5 mmol/L et la créatinine sérique-créatinine de base était < 0,5 mg/dl. Ce bras a ensuite été suivi pendant 12 mois. Le groupe témoin de l'étude a reçu 25 mg de placebo pendant 12 mois. Il y avait un groupe témoin supplémentaire de témoins appariés selon l'âge et le sexe sans HCM dans le groupe témoin pour évaluer les marqueurs sériques du renouvellement du collagène au départ. Ces témoins ont subi une prise de sang unique de 15 ml (3 cuillères à café) pour évaluer les biomarqueurs sériques d'intérêt et n'ont pas été suivis pendant 12 mois.

Mesures de résultats spécifiques :

Résultat principal : examiner les effets d'un traitement de 12 mois avec la spironolactone, un antagoniste de l'aldostérone, sur l'ampleur de la fibrose mesurée par les marqueurs sériques du renouvellement du collagène ainsi que sur les modifications des paramètres cliniques et morphologiques de la maladie.

Résultats secondaires : explorer les effets d'un traitement de 12 mois avec la spironolactone, un antagoniste de l'aldostérone, sur l'état de l'insuffisance cardiaque, la fonction diastolique, la charge arythmique, la masse totale du VG et la quantité de fibrose par CMR.

Résultat secondaire : évaluer les marqueurs sériques du renouvellement du collagène au départ et corréler ces résultats avec une variété de paramètres cliniques et morphologiques de la maladie

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

53

Phase

  • Phase 4

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02111
        • Tufts Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 70 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Cardiomyopathie hypertrophique
  2. Capable d'avaler des pilules
  3. Aucun traitement préalable de réduction septale
  4. Sérum négatif ou test de grossesse hCG

Critère d'exclusion:

  1. Incapable ou refusant d'effectuer un test d'effort cardiopulmonaire sur tapis roulant
  2. Myectomie chirurgicale antérieure ou ablation septale à l'alcool
  3. Maladie infiltrative ou de stockage du glycogène connue ou suspectée
  4. Maladie coronarienne significative, définie comme un rétrécissement athéroscléreux de l'artère coronaire> 70 % du diamètre luminal par angiographie coronarienne
  5. Maladie pulmonaire obstructive sévère, définie comme un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) < 50 % de la valeur prédite.
  6. Intolérance antérieure ou réaction indésirable à un antagoniste des récepteurs de l'aldostérone.
  7. Antécédents d'hyper ou d'hypoaldostéronisme
  8. Potassium sérique initial > 5,0 mmol/L.
  9. Clairance de la créatinine calculée < 30 ml/min à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault.
  10. Enceinte ou allaitante
  11. Hypertension systémique mal contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou une pression diastolique ≥ 100 mmHg, au cours de 2 visites à la clinique.
  12. Affections connues associées à des concentrations sériques élevées de PIIINP (p. traumatisme récent (≤2 semaines) ou chirurgie (≤6 mois)
  13. Prendre des médicaments connus pour influencer directement le métabolisme du collagène, notamment l'amiodorone, les inhibiteurs de l'ECA ou de l'angiotensine II, les antagonistes de l'aldostérone, les statines, les glucocorticoïdes et les œstrogènes
  14. Les patients porteurs de DCI/stimulateurs cardiaques seront recrutés dans l'étude, mais seront exclus de la composante CMR.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Spironolactone
Le groupe expérimental comprend des personnes diagnostiquées avec HCM entre 18 et 55 ans (jusqu'à 50 ans pour les hommes). Au moment de la randomisation, les sujets randomisés dans le groupe expérimental seront initiés à 25 mg de spironolactone. Si à la semaine 4, le potassium sérique est < 5,5 mmol/L et la créatinine sérique-créatinine de base est < 0,5 mg/dl, le médicament à l'étude sera augmenté à la dose cible de 50 mg une fois par jour.
Médicament: Spironolactone
spironolactone 50 mg par jour
Autres noms:
  • Aldactone
Comparateur placebo: Contrôle placebo
Le groupe placebo comprend les personnes diagnostiquées avec une HCM âgées de 18 à 55 ans (jusqu'à 50 ans pour les hommes). Au moment de la randomisation, les sujets randomisés dans le groupe placebo seront initiés à une pilule placebo inactive.
Médicament: Placebo
pilule placebo inactive tous les jours

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement absolu des marqueurs sériques du renouvellement du collagène (microgrammes/L) sur une période de suivi d'un an dans le groupe Spironolactone par rapport au placebo.
Délai: Les points temporels mesurés étaient au départ et à 12 mois (suivi).
Les variables spécifiques des marqueurs de renouvellement du collagène qui seront évaluées comprennent les marqueurs de la synthèse du collagène (PINP, PIIINP) et le marqueur de la dégradation du collagène (ICTP). Un test t à deux échantillons a été utilisé pour comparer les différences entre ces marqueurs de renouvellement du collagène au départ et les différences absolues de changement entre le départ et 12 mois de suivi.
Les points temporels mesurés étaient au départ et à 12 mois (suivi).

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Mesure de la capacité fonctionnelle : pic de consommation d'oxygène avec l'exercice
Délai: Les points temporels mesurés étaient au départ et à 12 mois (suivi).
Ces données ont été recueillies au départ, avant l'administration du médicament, puis à 12 mois de suivi pour déterminer si la spironolactone améliore la capacité fonctionnelle d'un sujet pendant l'exercice (pic de consommation d'oxygène/pic de VO2). Les pics de VO2 ont été mesurés en ml/kg/min.
Les points temporels mesurés étaient au départ et à 12 mois (suivi).
Mesure des symptômes d'insuffisance cardiaque selon la classe fonctionnelle de la New York Heart Association
Délai: Les points temporels ont été mesurés au départ et à nouveau à 12 mois (suivi)
Ces données ont été recueillies au départ, avant l'administration du médicament, puis à nouveau à 12 mois de suivi pour évaluer les symptômes d'insuffisance cardiaque selon la classe fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA), qui est une estimation de la capacité fonctionnelle d'un patient. Les classes fonctionnelles NYHA comprennent : la classe I (aucune limitation de l'activité physique), la classe II (légère limitation de l'activité physique), la classe III (limitation marquée de l'activité physique) et la classe IV (incapable d'effectuer une activité physique sans inconfort) .
Les points temporels ont été mesurés au départ et à nouveau à 12 mois (suivi)
Mesure des indices de la fonction diastolique par échocardiographie Doppler tissulaire (Septal E/e')
Délai: Les points temporels mesurés étaient au départ et à 12 mois (suivi).
Ces données ont été recueillies au départ, avant l'administration du médicament, et à nouveau à 12 mois de suivi pour mesurer les indices de la fonction diastolique par échocardiographie Doppler tissulaire en utilisant le rapport Septal E/e'.
Les points temporels mesurés étaient au départ et à 12 mois (suivi).
Évaluation de la masse cardiaque et de la fibrose par imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM) - Pourcentage de la masse ventriculaire gauche (%LV)
Délai: Les points temporels mesurés étaient au départ et à 12 mois (suivi).
La CMR sera utilisée car elle a une reproductibilité supérieure (par rapport à l'échocardiographie 2D). Late Gadolinium Enhancement (LGE) L'évaluation de la fibrose myocardique par CMR sera exprimée en pourcentage de la masse ventriculaire gauche (%LV), de l'épaisseur maximale de la paroi ventriculaire gauche (en mm), de la taille de la cavité télédiastolique ventriculaire gauche (en mm/m^ 2), et dimension auriculaire gauche (en mm).
Les points temporels mesurés étaient au départ et à 12 mois (suivi).
Évaluation de la masse cardiaque et de la fibrose par imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM) - Épaisseur maximale de la paroi ventriculaire gauche (en mm)
Délai: Les points temporels mesurés étaient au départ et à 12 mois (suivi).
La CMR sera utilisée car elle a une reproductibilité supérieure (par rapport à l'échocardiographie 2D). Late Gadolinium Enhancement (LGE) L'évaluation de la fibrose myocardique par CMR sera exprimée en pourcentage de la masse ventriculaire gauche (%LV), de l'épaisseur maximale de la paroi ventriculaire gauche (en mm), de la taille de la cavité télédiastolique ventriculaire gauche (en mm/m^ 2), et dimension auriculaire gauche (en mm).
Les points temporels mesurés étaient au départ et à 12 mois (suivi).
Évaluation de la masse cardiaque et de la fibrose par imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM) - Taille de la cavité ventriculaire gauche en fin de diastole (LVED) (en mm/m^2)
Délai: Les points de temps mesurés étaient au départ et à 12 mois (suivi)
La CMR sera utilisée car elle a une reproductibilité supérieure (par rapport à l'échocardiographie 2D). Late Gadolinium Enhancement (LGE) L'évaluation de la fibrose myocardique par CMR sera exprimée en pourcentage de la masse ventriculaire gauche (%LV), de l'épaisseur maximale de la paroi ventriculaire gauche (en mm), de la taille de la cavité télédiastolique ventriculaire gauche (LVED) (en mm /m^2), et dimension auriculaire gauche (en mm).
Les points de temps mesurés étaient au départ et à 12 mois (suivi)
Évaluation de la masse cardiaque et de la fibrose par imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM) - Dimension auriculaire gauche (en mm)
Délai: Les points de temps mesurés étaient au départ et à 12 mois (suivi)
La CMR sera utilisée car elle a une reproductibilité supérieure (par rapport à l'échocardiographie 2D). Late Gadolinium Enhancement (LGE) L'évaluation de la fibrose myocardique par CMR sera exprimée en pourcentage de la masse ventriculaire gauche (%LV), de l'épaisseur maximale de la paroi ventriculaire gauche (en mm), de la taille de la cavité télédiastolique ventriculaire gauche (en mm/m^ 2), et dimension auriculaire gauche (en mm).
Les points de temps mesurés étaient au départ et à 12 mois (suivi)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Tufts Medical Center

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Martin S Maron, MD, Tufts Medical Center

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 novembre 2007

Achèvement primaire (Réel)

1 novembre 2011

Achèvement de l'étude (Réel)

1 novembre 2012

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 avril 2009

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

8 avril 2009

Première publication (Estimation)

9 avril 2009

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

27 avril 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

31 mars 2021

Dernière vérification

1 mars 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • K23HL086745-01A1 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

S'abonner