Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Kliniska och terapeutiska konsekvenser av fibros vid hypertrofisk kardiomyopati

31 mars 2021 uppdaterad av: Tufts Medical Center

Hypertrofisk kardiomyopati (HCM) är den vanligaste genetiska kardiomyopatin och är fortfarande den vanligaste orsaken till plötslig hjärtdöd hos unga människor och en viktig orsak till hjärtsviktssymptom och dödsfall i alla åldrar. I HCM är patologisk ombyggnad av den vänstra ventrikeln som involverar myokardfibros sannolikt en stor bidragande orsak till hjärtdysfunktion och även en nidus för generering av ventrikulära arytmier. Serummarkörer för kollagenomsättning har visat sig på ett tillförlitligt sätt återspegla omfattningen av myokardfibros i en mängd olika hjärt-kärlsjukdomar. Dessutom har aldosteronantagonistläkemedel visats minska fibrös vävnadsbildning i myokardiet i vissa patologiska kardiovaskulära tillstånd där aldosteronproduktionen ökar. I HCM är aldosteronproduktionen uppreglerad och har varit inblandad i bildandet av myokardfibros.

Därför är de specifika syftena med detta förslag att:

  1. utvärdera serummarkörer för kollagenomsättning vid baslinjen och korrelera dessa fynd med en mängd olika kliniska och morfologiska sjukdomsparametrar
  2. undersöka effekterna av en 12-månaders behandling med aldosteronantagonisten spironolakton på fibrosens storlek mätt med serummarkörer för kollagenomsättning såväl som förändringar i kliniska och morfologiska sjukdomsparametrar.
  3. utforska effekterna av en 12-månaders behandling med aldosteronantagonist spironolakton på hjärtsviktsstatus, diastolisk funktion, arytmisk börda och total LV-massa och mängd fibros genom CMR.

Resultaten av detta förslag kommer att erbjuda viktiga insikter om den kliniska betydelsen av myokardfibros i denna primära genetiska kardiomyopati. Demonstrationen av att spironolakton minskar fibros och förbättrar det kliniska förloppet skulle ge det logiska för en större multicenter klinisk prövning som utvärderar denna nya terapi för att förbättra det kliniska resultatet hos patienter med HCM.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Hypertrofisk kardiomyopati (HCM) är den vanligaste ärftliga hjärtsjukdomen i den allmänna befolkningen. Myokardfibros har blivit en framträdande och kliniskt relevant patofysiologisk komponent i denna komplexa genetiska sjukdom, relaterad till risken för både plötslig död och hjärtsvikt. Till exempel har vänsterkammarersättningsfibros och ärrbildning varit inblandad i att utlösa livshotande kammartakykardi/flimmer och har senast blivit en ny riskmarkör för plötslig död, baserat på in vivo demonstration av omfattande sen gadoliniumförstärkning (LGE) med kardiovaskulär magnetisk resonans (CMR). Omfattande LGE identifierar patienter som drar nytta av primärt förebyggande av plötslig död med implanterbara cardioverter-defibrillatorer (ICD), eller som utvecklas till slutstadiet av denna sjukdom med systolisk dysfunktion och övervägande för hjärttransplantation.

Mineralokortikoiden aldosteron har visat sig vara en mediator av myokardfibros, och blockad med spironolakton normaliserar kollagenhalten i HCM-musmodeller. Dessutom har aldosteronantagonister gynnsamma kliniska effekter hos patienter med en mängd olika sjukdomar associerade med myokardärrbildning såsom kongestiv hjärtsvikt, systemisk hypertoni och aterosklerotisk kranskärlssjukdom. Det är dock osäkert om spironolakton skulle ha liknande effekter på det kliniska och fenotypiska uttrycket av en genetisk sjukdom som HCM. Därför undersökte vi om mineralokortikoidreceptorblockad med spironolakton skulle minska åtgärder som återspeglar myokardiell fibros, producera gynnsam LV-ombyggnad och i slutändan leda till positiva kliniska effekter för patienter med HCM.

Det allmänna syftet med denna studie är att utforska rollen av fibros i HCM genom att testa hypotesen att: förekomsten av omfattningen av myokardfibros har klinisk relevans för patienter med HCM, och att mineralokortikoidreceptorblockad kommer att minska myokardfibros och därigenom förändra den naturliga sjukdomens historia.

Experimentell design: prospektiv, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie i en konsekutiv HCM-population vid ett enda kliniskt centrum (Tufts Medical Center HCM Institution).

Studieprocedurer: HCM-patienter rekryterades från Tufts Medical Centers HCM-institutions befolkning från november 2007 till juni 2009. Inkluderade patienter randomiserades i två armar; behandlingsarmen fick 25 mg i början av studien och ökade sedan till måldosen på 50 mg om serumkalium var <5,5 mmol/L och serumkreatinin-baslinjekreatinin var <0,5 mg/dl. Denna arm följdes sedan i 12 månader. Kontrollarmen i studien fick 25 mg placebo under 12 månader. Det fanns en ytterligare kontrollarm av ålder och könsmatchade kontroller utan HCM i kontrollarmen för att utvärdera serummarkörerna för kollagenomsättning vid baslinjen. Dessa kontroller hade en engångsblodtagning på 15 ml (3 teskedar) för att bedöma serumbiomarkörer av intresse och följdes inte på 12 månader.

Specifika resultatmått:

Primärt resultat: undersök effekterna av en 12-månaders behandling med aldosteronantagonisten spironolakton på fibrosens storlek mätt med serummarkörer för kollagenomsättning såväl som förändringar i kliniska och morfologiska sjukdomsparametrar.

Sekundära resultat: utforska effekterna av en 12-månaders behandling med aldosteronantagonist spironolakton på hjärtsviktsstatus, diastolisk funktion, arytmisk belastning och total LV-massa och mängd fibros genom CMR.

Sekundärt resultat: utvärdera serummarkörer för kollagenomsättning vid baslinjen och korrelera dessa fynd med en mängd olika kliniska och morfologiska sjukdomsparametrar

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

53

Fas

  • Fas 4

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02111
        • Tufts Medical Center

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år till 70 år (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. Hypertrofisk kardiomyopati
  2. Kan svälja piller
  3. Ingen tidigare behandling med septumreduktion
  4. Negativt serum eller hCG graviditetstest

Exklusions kriterier:

  1. Kan eller vill inte utföra kardiopulmonell träning på löpbandet
  2. Tidigare kirurgisk myektomi eller alkoholseptumablation
  3. Känd eller misstänkt infiltrativ eller glykogenlagringssjukdom
  4. Signifikant kranskärlssjukdom, definierad som aterosklerotisk kranskärlsförträngning >70 % av den luminala diametern genom kranskärlsangiografi
  5. Allvarlig obstruktiv lungsjukdom, definierad som forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) <50 % av förväntad.
  6. Tidigare intolerans eller biverkning mot aldosteronreceptorantagonist.
  7. Historik av hyper eller hypoaldosteronism
  8. Baslinje serumkalium >5,0 mmol/L.
  9. Beräknat kreatininclearance <30 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln.
  10. Gravid eller ammar
  11. Dåligt kontrollerad systemisk hypertoni, definierad som systoliskt blodtryck ≥150 mmHg eller diastoliskt tryck ≥100 mmHg, under 2 klinikbesök.
  12. Kända tillstånd associerade med förhöjda serumkoncentrationer av PIIINP (t.ex. kronisk leversjukdom, diabetes mellitus, tumörer, lungfibros, ben- och reumatoidsjukdomar, omfattande sår) eller PINP (t.ex. alkoholisk leversjukdom, metabolisk bensjukdom, sköldkörtelsjukdomar), inklusive senaste trauma (≤2 veckor) eller operation (≤6 månader)
  13. Att ta läkemedel som är kända för att direkt påverka kollagenmetabolismen inklusive amiodoron, ACE eller angiotensin II-hämmare, aldosteronantagonister, statiner, glukokortikoider och östrogener
  14. Patienter med ICD/pacemaker kommer att rekryteras i studien, men kommer att uteslutas från CMR-komponenten.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Fyrdubbla

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Spironolakton
Experimentgruppen inkluderar individer med diagnosen HCM mellan 18-55 år (upp till 50 för män). Vid tidpunkten för randomiseringen kommer försökspersoner som randomiserats till experimentgrupp att initieras på 25 mg spironolakton. Om vid vecka 4 serumkalium är <5,5 mmol/L och serumkreatinin-baslinjekreatinin är <0,5 mg/dl, kommer studieläkemedlet att ökas till måldosen 50 mg en gång dagligen.
Läkemedel: Spironolakton
spironolakton 50 mg dagligen
Andra namn:
  • Aldactone
Placebo-jämförare: Placebokontroll
Placebogruppen inkluderar individer som diagnostiserats med HCM mellan 18-55 år (upp till 50 för män). Vid tidpunkten för randomisering kommer försökspersoner som randomiserats till placebogruppen att initieras på ett inaktivt placebo-piller.
Läkemedel: Placebo
inaktivt placebo-piller dagligen

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Absolut förändring i serummarkörer för kollagenomsättning (mikrogram/l) under en ettårig uppföljningsperiod i spironolaktongruppen jämfört med placebo.
Tidsram: Tidpunkterna som mättes var vid Baseline och vid 12 månader (uppföljning).
Specifika variabler för kollagenomsättningsmarkörer som kommer att utvärderas inkluderar markörer för kollagensyntes (PINP, PIIINP) och markör för kollagennedbrytning (ICTP). Ett t-test med två prov användes för att jämföra skillnaderna mellan dessa kollagenomsättningsmarkörer vid baslinjen och de absoluta skillnaderna i förändring från baslinjen till 12 månaders uppföljning.
Tidpunkterna som mättes var vid Baseline och vid 12 månader (uppföljning).

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Mått på funktionell kapacitet: Högsta syreförbrukning vid träning
Tidsram: Tidpunkterna som mättes var vid Baseline och vid 12 månader (uppföljning).
Dessa data samlades in vid baslinjen, före läkemedelsadministrering och igen vid 12 månaders uppföljning för att fastställa om spironolakton förbättrar en patients funktionella kapacitet under träning (maximal syreförbrukningsnivåer/maximal VO2). Topp VO2-nivåer mättes i ml/kg/min.
Tidpunkterna som mättes var vid Baseline och vid 12 månader (uppföljning).
Mått på hjärtsviktssymtom enligt New York Heart Association Functional Class
Tidsram: Tidpunkter mättes vid baslinjen och igen vid 12 månader (uppföljning)
Dessa data samlades in vid baslinjen, före läkemedelsadministrering och igen vid 12 månaders uppföljning för att bedöma hjärtsviktssymptom enligt New York Heart Association (NYHA) funktionsklass, som är en uppskattning av patientens funktionella förmåga. NYHAs funktionella klasser inkluderar: Klass I (ingen begränsning av fysisk aktivitet), Klass II (lätt begränsning av fysisk aktivitet), Klass III (markerad begränsning av fysisk aktivitet) och Klass IV (kan inte utföra någon fysisk aktivitet utan obehag) .
Tidpunkter mättes vid baslinjen och igen vid 12 månader (uppföljning)
Mätning av index för diastolisk funktion genom vävnadsdopplerekokardiografi (Septal E/e')
Tidsram: Tidpunkterna som mättes var vid Baseline och vid 12 månader (uppföljning).
Dessa data samlades in vid baslinjen, före läkemedelsadministrering och igen vid 12 månaders uppföljning för att mäta index för diastolisk funktion med vävnadsdopplerekokardiografi med användning av septal E/e'-förhållande.
Tidpunkterna som mättes var vid Baseline och vid 12 månader (uppföljning).
Bedömning av hjärtmassa och fibros genom hjärtmagnetisk resonanstomografi (CMR) - procentandel av vänster kammare (%LV)
Tidsram: Tidpunkterna som mättes var vid Baseline och vid 12 månader (uppföljning).
CMR kommer att användas eftersom det har överlägsen reproducerbarhet (jämfört med 2-D ekokardiografi). Sen Gadolinium Enhancement (LGE) Bedömning av myokardfibros med CMR kommer att uttryckas som en procentandel av vänster ventrikulär massa (%LV), maximal vänster ventrikulär väggtjocklek (i mm), vänster ventrikulär änddiastolisk hålighetsstorlek (i mm/m^ 2), och vänster förmaksdimension (i mm).
Tidpunkterna som mättes var vid Baseline och vid 12 månader (uppföljning).
Bedömning av hjärtmassa och fibros genom hjärtmagnetisk resonanstomografi (CMR) - maximal vänsterkammarväggtjocklek (i mm)
Tidsram: Tidpunkterna som mättes var vid Baseline och vid 12 månader (uppföljning).
CMR kommer att användas eftersom det har överlägsen reproducerbarhet (jämfört med 2-D ekokardiografi). Late Gadolinium Enhancement (LGE) Bedömning av myokardfibros med CMR kommer att uttryckas som en procentandel av vänster ventrikulär massa (%LV), maximal vänster ventrikulär väggtjocklek (i mm), vänster ventrikulär änddiastolisk hålighetsstorlek (i mm/m^ 2), och vänster förmaksdimension (i mm).
Tidpunkterna som mättes var vid Baseline och vid 12 månader (uppföljning).
Bedömning av hjärtmassa och fibros genom hjärtmagnetisk resonanstomografi (CMR) - vänsterkammaränddiastolisk (LVED) kavitetsstorlek (i mm/m^2)
Tidsram: Tidpunkterna som mättes var vid baslinjen och vid 12 månader (uppföljning)
CMR kommer att användas eftersom det har överlägsen reproducerbarhet (jämfört med 2-D ekokardiografi). Sen Gadolinium Enhancement (LGE) Bedömning av myokardfibros med CMR kommer att uttryckas som en procentandel av vänster ventrikulär massa (%LV), maximal vänster ventrikulär väggtjocklek (i mm), vänster ventrikulär end-diastolisk (LVED) hålighetsstorlek (i mm) /m^2), och vänster förmaksdimension (i mm).
Tidpunkterna som mättes var vid baslinjen och vid 12 månader (uppföljning)
Bedömning av hjärtmassa och fibros genom hjärtmagnetisk resonanstomografi (CMR) - Vänster förmaksdimension (i mm)
Tidsram: Tidpunkterna som mättes var vid baslinjen och vid 12 månader (uppföljning)
CMR kommer att användas eftersom det har överlägsen reproducerbarhet (jämfört med 2-D ekokardiografi). Late Gadolinium Enhancement (LGE) Bedömning av myokardfibros med CMR kommer att uttryckas som en procentandel av vänster ventrikulär massa (%LV), maximal vänster ventrikulär väggtjocklek (i mm), vänster ventrikulär änddiastolisk hålighetsstorlek (i mm/m^ 2), och vänster förmaksdimension (i mm).
Tidpunkterna som mättes var vid baslinjen och vid 12 månader (uppföljning)

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Tufts Medical Center

Utredare

  • Huvudutredare: Martin S Maron, MD, Tufts Medical Center

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 november 2007

Primärt slutförande (Faktisk)

1 november 2011

Avslutad studie (Faktisk)

1 november 2012

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

8 april 2009

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

8 april 2009

Första postat (Uppskatta)

9 april 2009

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

27 april 2021

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

31 mars 2021

Senast verifierad

1 mars 2021

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • K23HL086745-01A1 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

Nej

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera