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Klinische und therapeutische Auswirkungen der Fibrose bei hypertropher Kardiomyopathie

31. März 2021 aktualisiert von: Tufts Medical Center

Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist die häufigste genetische Kardiomyopathie und bleibt die Hauptursache für plötzlichen Herztod bei jungen Menschen und eine wichtige Ursache für Herzinsuffizienzsymptome und Tod in jedem Alter. Bei der HCM trägt die pathologische Umgestaltung des linken Ventrikels mit Myokardfibrose wahrscheinlich wesentlich zur Herzfunktionsstörung bei und ist auch ein Keim für die Entstehung ventrikulärer Arrhythmien. Es hat sich gezeigt, dass Serummarker des Kollagenumsatzes das Ausmaß der myokardialen Fibrose bei einer Vielzahl von kardiovaskulären Erkrankungen zuverlässig widerspiegeln. Außerdem wurde gezeigt, dass Aldosteron-Antagonisten die Bildung von fibrösem Gewebe im Myokard bei bestimmten pathologischen kardiovaskulären Zuständen verringern, bei denen die Aldosteron-Produktion erhöht ist. Bei HCM ist die Aldosteronproduktion hochreguliert und wurde mit der Bildung von myokardialer Fibrose in Verbindung gebracht.

Daher sind die spezifischen Ziele dieses Vorschlags:

  1. Serummarker des Kollagenumsatzes zu Studienbeginn zu beurteilen und diese Befunde mit einer Vielzahl klinischer und morphologischer Krankheitsparameter zu korrelieren
  2. untersuchen die Auswirkungen einer 12-monatigen Behandlung mit dem Aldosteron-Antagonisten Spironolacton auf das Ausmaß der Fibrose, gemessen anhand von Serummarkern des Kollagenumsatzes sowie Veränderungen der klinischen und morphologischen Krankheitsparameter.
  3. die Auswirkungen einer 12-monatigen Behandlung mit dem Aldosteronantagonisten Spironolacton auf den Status der Herzinsuffizienz, die diastolische Funktion, die arrhythmische Belastung und die gesamte LV-Masse und die Menge der Fibrose durch CMR untersuchen.

Die Ergebnisse dieses Vorschlags werden wichtige Einblicke in die klinische Bedeutung der Myokardfibrose bei dieser primären genetischen Kardiomyopathie bieten. Der Nachweis, dass Spironolacton die Fibrose verringert und den klinischen Verlauf verbessert, würde die Begründung für eine größere multizentrische klinische Studie liefern, in der diese neuartige Therapie zur Verbesserung des klinischen Ergebnisses bei Patienten mit HCM bewertet wird.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist die häufigste erbliche Herzerkrankung in der Allgemeinbevölkerung. Die myokardiale Fibrose ist zu einer herausragenden und klinisch relevanten pathophysiologischen Komponente dieser komplexen genetischen Erkrankung geworden, die mit dem Risiko für plötzlichen Tod und Herzinsuffizienz verbunden ist. Zum Beispiel wurden linksventrikuläre Ersatzfibrose und Narbenbildung mit der Auslösung lebensbedrohlicher ventrikulärer Tachykardie/Fibrillation in Verbindung gebracht und sind seit kurzem zu einem neuartigen Risikomarker für plötzlichen Tod geworden, basierend auf der In-vivo-Demonstration einer ausgedehnten späten Gadolinium-Verstärkung (LGE) mit kardiovaskulärer Magnetresonanz (CMR). Umfangreiche LGE identifiziert Patienten, die von der Primärprävention eines plötzlichen Todes mit implantierbaren Kardioverter-Defibrillatoren (ICD) profitieren oder die sich bis zum Endstadium dieser Krankheit mit systolischer Dysfunktion entwickeln und eine Herztransplantation in Betracht ziehen.

Das Mineralocorticoid Aldosteron hat sich als Mediator der Myokardfibrose erwiesen, und die Blockade mit Spironolacton normalisiert den Kollagengehalt in HCM-Mausmodellen. Darüber hinaus haben Aldosteron-Antagonisten günstige klinische Wirkungen bei Patienten mit einer Vielzahl von Krankheiten, die mit myokardialer Narbenbildung verbunden sind, wie kongestiver Herzinsuffizienz, systemischer Hypertonie und atherosklerotischer Koronararterienerkrankung. Es ist jedoch ungewiss, ob Spironolacton ähnliche Auswirkungen auf die klinische und phänotypische Ausprägung einer genetischen Erkrankung wie HCM haben würde. Daher untersuchten wir, ob die Mineralocorticoid-Rezeptorblockade mit Spironolacton Maßnahmen reduzieren würde, die Myokardfibrose widerspiegeln, einen günstigen LV-Remodeling bewirken und letztendlich zu positiven klinischen Effekten für Patienten mit HCM führen würden.

Das allgemeine Ziel dieser Studie ist es, die Rolle der Fibrose bei HCM zu untersuchen, indem die Hypothese getestet wird, dass: das Vorhandensein einer Myokardfibrose in ihrem Ausmaß klinische Relevanz für Patienten mit HCM hat und dass die Blockade von Mineralokortikoidrezeptoren die Myokardfibrose reduziert und dadurch die natürliche verändert Geschichte der Krankheit.

Experimentelles Design: Prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie in einer konsekutiven HCM-Population in einem einzigen klinischen Zentrum (Tufts Medical Center HCM Institution).

Studienverfahren: HCM-Patienten wurden von November 2007 bis Juni 2009 aus der Population der Tufts Medical Center HCM Institution rekrutiert. Eingeschriebene Patienten wurden in zwei Arme randomisiert; Der Behandlungsarm erhielt zu Beginn der Studie 25 mg und wurde dann auf die Zieldosis von 50 mg erhöht, wenn das Serumkalium < 5,5 mmol/l und das Serumkreatinin-Baseline-Kreatinin < 0,5 mg/dl war. Dieser Arm wurde dann für 12 Monate nachbeobachtet. Der Kontrollarm der Studie erhielt 25 mg Placebo über 12 Monate. Es gab einen zusätzlichen Kontrollarm mit alters- und geschlechtsangepassten Kontrollen ohne HCM im Kontrollarm, um die Serummarker des Kollagenumsatzes zu Studienbeginn zu bewerten. Diesen Kontrollen wurde einmalig 15 ml (3 Teelöffel) Blut entnommen, um interessierende Serum-Biomarker zu bestimmen, und sie wurden 12 Monate lang nicht nachbeobachtet.

Spezifische Ergebnismessungen:

Primärer Endpunkt: Untersuchen Sie die Auswirkungen einer 12-monatigen Behandlung mit dem Aldosteronantagonisten Spironolacton auf das Ausmaß der Fibrose, gemessen anhand von Serummarkern für den Kollagenumsatz sowie Änderungen der klinischen und morphologischen Krankheitsparameter.

Sekundäre Ergebnisse: Untersuchen Sie die Auswirkungen einer 12-monatigen Behandlung mit dem Aldosteronantagonisten Spironolacton auf den Status der Herzinsuffizienz, die diastolische Funktion, die arrhythmische Belastung und die gesamte LV-Masse und die Menge der Fibrose durch CMR.

Sekundäres Ergebnis: Bewerten Sie Serummarker des Kollagenumsatzes zu Studienbeginn und korrelieren Sie diese Ergebnisse mit einer Vielzahl klinischer und morphologischer Krankheitsparameter

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

53

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02111
        • Tufts Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 70 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Hypertrophe Kardiomyopathie
  2. Pillen schlucken können
  3. Keine vorherige Septumreduktionstherapie
  4. Negativer Serum- oder hCG-Schwangerschaftstest

Ausschlusskriterien:

  1. Nicht in der Lage oder nicht bereit, einen kardiopulmonalen Belastungstest auf dem Laufband durchzuführen
  2. Vorherige chirurgische Myektomie oder Alkoholseptumablation
  3. Bekannte oder vermutete infiltrative oder Glykogenspeicherkrankheit
  4. Signifikante koronare Herzkrankheit, definiert als atherosklerotische Koronararterienverengung >70 % des Lumendurchmessers durch Koronarangiographie
  5. Schwere obstruktive Lungenerkrankung, definiert als forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) < 50 % des Sollwerts.
  6. Frühere Unverträglichkeit oder Nebenwirkung gegenüber Aldosteronrezeptorantagonisten.
  7. Vorgeschichte von Hyper- oder Hypoaldosteronismus
  8. Baseline-Serumkalium >5,0 mmol/l.
  9. Berechnete Kreatinin-Clearance < 30 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel.
  10. Schwanger oder stillend
  11. Schlecht kontrollierte systemische Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg, während 2 Klinikbesuchen.
  12. Bekannte Erkrankungen im Zusammenhang mit erhöhten Serumkonzentrationen von PIIINP (z. B. chronische Lebererkrankung, Diabetes mellitus, Tumore, Lungenfibrose, Knochen- und rheumatoide Erkrankungen, ausgedehnte Wunden) oder PINP (z. B. alkoholische Lebererkrankung, metabolische Knochenerkrankung, Schilddrüsenerkrankungen), einschließlich kürzlich erlittenes Trauma (≤2 Wochen) oder Operation (≤6 Monate)
  13. Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie den Kollagenstoffwechsel direkt beeinflussen, einschließlich Amiodoron, ACE- oder Angiotensin-II-Hemmern, Aldosteron-Antagonisten, Statinen, Glukokortikoiden und Östrogenen
  14. Patienten mit ICDs/Herzschrittmachern werden in die Studie aufgenommen, aber von der CMR-Komponente ausgeschlossen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Spironolacton
Die experimentelle Gruppe umfasst Personen, bei denen HCM im Alter zwischen 18 und 55 Jahren (bis zu 50 Jahren bei Männern) diagnostiziert wurde. Zum Zeitpunkt der Randomisierung werden die in die Versuchsgruppe randomisierten Probanden mit 25 mg Spironolacton begonnen. Wenn in Woche 4 das Serumkalium < 5,5 mmol/l und das Serumkreatinin-Baseline-Kreatinin < 0,5 mg/dl ist, wird das Studienmedikament auf die Zieldosis von 50 mg einmal täglich erhöht.
Arzneimittel: Spironolacton
Spironolacton 50 mg täglich
Andere Namen:
  • Aldacton
Placebo-Komparator: Placebo-Kontrolle
Die Placebo-Gruppe umfasst Personen, bei denen HCM im Alter zwischen 18 und 55 Jahren (bis zu 50 Jahren bei Männern) diagnostiziert wurde. Zum Zeitpunkt der Randomisierung werden die in die Placebo-Gruppe randomisierten Probanden mit einer inaktiven Placebo-Pille begonnen.
Arzneimittel: Placebo
inaktive Placebo-Pille täglich

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Absolute Veränderung der Serummarker des Kollagenumsatzes (Mikrogramm/l) über einen einjährigen Nachbeobachtungszeitraum in der Spironolacton-Gruppe im Vergleich zu Placebo.
Zeitfenster: Die gemessenen Zeitpunkte waren bei Baseline und bei 12 Monaten (Follow-Up).
Spezifische Variablen von Kollagenumsatzmarkern, die bewertet werden, umfassen Marker der Kollagensynthese (PINP, PIIINP) und Marker des Kollagenabbaus (ICTP). Ein t-Test mit zwei Stichproben wurde verwendet, um die Unterschiede zwischen diesen Kollagenumsatzmarkern zu Beginn der Studie und die absoluten Unterschiede in der Veränderung von der Grundlinie bis zur 12-monatigen Nachbeobachtung zu vergleichen.
Die gemessenen Zeitpunkte waren bei Baseline und bei 12 Monaten (Follow-Up).

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maß für die funktionelle Leistungsfähigkeit: Maximaler Sauerstoffverbrauch bei körperlicher Betätigung
Zeitfenster: Die gemessenen Zeitpunkte waren bei Baseline und bei 12 Monaten (Follow-Up).
Diese Daten wurden zu Studienbeginn, vor der Arzneimittelverabreichung und erneut nach 12 Monaten der Nachbeobachtung gesammelt, um festzustellen, ob Spironolacton die funktionelle Kapazität eines Probanden während des Trainings verbessert (Spitzenwerte des Sauerstoffverbrauchs/Spitzen-VO2). Die maximalen VO2-Werte wurden in ml/kg/min gemessen.
Die gemessenen Zeitpunkte waren bei Baseline und bei 12 Monaten (Follow-Up).
Messung der Symptome einer Herzinsuffizienz gemäß der Funktionsklasse der New York Heart Association
Zeitfenster: Die Zeitpunkte wurden zu Studienbeginn und erneut nach 12 Monaten (Follow-up) gemessen.
Diese Daten wurden zu Studienbeginn, vor der Verabreichung des Arzneimittels und erneut nach 12 Monaten der Nachsorge erhoben, um die Symptome der Herzinsuffizienz gemäß der Funktionsklasse der New York Heart Association (NYHA) zu beurteilen, die eine Schätzung der Funktionsfähigkeit eines Patienten darstellt. Die NYHA-Funktionsklassen umfassen: Klasse I (keine Einschränkung der körperlichen Aktivität), Klasse II (leichte Einschränkung der körperlichen Aktivität), Klasse III (deutliche Einschränkung der körperlichen Aktivität) und Klasse IV (keine körperliche Aktivität ohne Beschwerden möglich) .
Die Zeitpunkte wurden zu Studienbeginn und erneut nach 12 Monaten (Follow-up) gemessen.
Messung der Indizes der diastolischen Funktion durch Gewebe-Doppler-Echokardiographie (Septum E/e')
Zeitfenster: Die gemessenen Zeitpunkte waren bei Baseline und bei 12 Monaten (Follow-Up).
Diese Daten wurden zu Studienbeginn, vor der Arzneimittelverabreichung und erneut nach 12 Monaten der Nachbeobachtung gesammelt, um Indizes der diastolischen Funktion durch Gewebe-Doppler-Echokardiographie unter Verwendung des Septum-E/e'-Verhältnisses zu messen.
Die gemessenen Zeitpunkte waren bei Baseline und bei 12 Monaten (Follow-Up).
Beurteilung von Herzmasse und Fibrose durch kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) – Prozentsatz der linksventrikulären Masse (%LV)
Zeitfenster: Die gemessenen Zeitpunkte waren bei Baseline und bei 12 Monaten (Follow-Up).
CMR wird verwendet, da es eine überlegene Reproduzierbarkeit aufweist (im Vergleich zur 2-D-Echokardiographie). Spätes Gadolinium-Enhancement (LGE) Die Beurteilung der Myokardfibrose durch CMR wird als Prozentsatz der linksventrikulären Masse (%LV), der maximalen linksventrikulären Wanddicke (in mm), der linksventrikulären enddiastolischen Hohlraumgröße (in mm/m^) ausgedrückt 2) und die Abmessung des linken Vorhofs (in mm).
Die gemessenen Zeitpunkte waren bei Baseline und bei 12 Monaten (Follow-Up).
Beurteilung von Herzmasse und Fibrose durch kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) – Maximale Wandstärke des linken Ventrikels (in mm)
Zeitfenster: Die gemessenen Zeitpunkte waren bei Baseline und bei 12 Monaten (Follow-Up).
CMR wird verwendet, da es eine überlegene Reproduzierbarkeit aufweist (im Vergleich zur 2-D-Echokardiographie). Spätes Gadolinium-Enhancement (LGE) Die Beurteilung der Myokardfibrose durch CMR wird als Prozentsatz der linksventrikulären Masse (%LV), der maximalen linksventrikulären Wanddicke (in mm), der linksventrikulären enddiastolischen Hohlraumgröße (in mm/m^) ausgedrückt 2) und die Abmessung des linken Vorhofs (in mm).
Die gemessenen Zeitpunkte waren bei Baseline und bei 12 Monaten (Follow-Up).
Beurteilung von Herzmasse und Fibrose durch kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) – Größe der linksventrikulären enddiastolischen (LVED) Kavität (in mm/m^2)
Zeitfenster: Die gemessenen Zeitpunkte waren bei Baseline und bei 12 Monaten (Follow-Up)
CMR wird verwendet, da es eine überlegene Reproduzierbarkeit aufweist (im Vergleich zur 2-D-Echokardiographie). Spätes Gadolinium-Enhancement (LGE) Die Beurteilung der Myokardfibrose durch CMR wird als Prozentsatz der linksventrikulären Masse (% LV), der maximalen linksventrikulären Wanddicke (in mm), der linksventrikulären enddiastolischen (LVED) Hohlraumgröße (in mm) ausgedrückt /m^2) und linksatriale Dimension (in mm).
Die gemessenen Zeitpunkte waren bei Baseline und bei 12 Monaten (Follow-Up)
Beurteilung von Herzmasse und Fibrose durch kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) – Abmessungen des linken Vorhofs (in mm)
Zeitfenster: Die gemessenen Zeitpunkte waren bei Baseline und bei 12 Monaten (Follow-Up)
CMR wird verwendet, da es eine überlegene Reproduzierbarkeit aufweist (im Vergleich zur 2-D-Echokardiographie). Spätes Gadolinium-Enhancement (LGE) Die Beurteilung der Myokardfibrose durch CMR wird als Prozentsatz der linksventrikulären Masse (%LV), der maximalen linksventrikulären Wanddicke (in mm), der linksventrikulären enddiastolischen Hohlraumgröße (in mm/m^) ausgedrückt 2) und die Abmessung des linken Vorhofs (in mm).
Die gemessenen Zeitpunkte waren bei Baseline und bei 12 Monaten (Follow-Up)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Tufts Medical Center

Ermittler

  • Hauptermittler: Martin S Maron, MD, Tufts Medical Center

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. November 2007

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. November 2011

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. November 2012

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

8. April 2009

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

8. April 2009

Zuerst gepostet (Schätzen)

9. April 2009

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

27. April 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

31. März 2021

Zuletzt verifiziert

1. März 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • K23HL086745-01A1 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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