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Implicazioni cliniche e terapeutiche della fibrosi nella cardiomiopatia ipertrofica

31 marzo 2021 aggiornato da: Tufts Medical Center

La cardiomiopatia ipertrofica (HCM) è la cardiomiopatia genetica più comune e rimane la principale causa di morte cardiaca improvvisa nei giovani e un'importante causa di sintomi di insufficienza cardiaca e morte a qualsiasi età. Nell'HCM, il rimodellamento patologico del ventricolo sinistro che coinvolge la fibrosi miocardica è probabilmente un importante contributo alla disfunzione cardiaca e anche un punto focale per la generazione di aritmie ventricolari. È stato dimostrato che i marcatori sierici del turnover del collagene riflettono in modo affidabile l'entità della fibrosi miocardica in una varietà di malattie cardiovascolari. Inoltre, è stato dimostrato che i farmaci antagonisti dell'aldosterone riducono la formazione di tessuto fibroso nel miocardio in alcuni stati cardiovascolari patologici in cui la produzione di aldosterone è aumentata. Nell'HCM, la produzione di aldosterone è sovraregolata ed è stata implicata nella formazione della fibrosi miocardica.

Pertanto, gli obiettivi specifici della presente proposta sono:

  1. valutare i marcatori sierici del turnover del collagene al basale e correlare questi risultati con una varietà di parametri clinici e morfologici della malattia
  2. esaminare gli effetti di un trattamento di 12 mesi con l'antagonista dell'aldosterone spironolattone sull'entità della fibrosi misurata dai marcatori sierici del turnover del collagene e dai cambiamenti nei parametri clinici e morfologici della malattia.
  3. esplorare gli effetti di un trattamento di 12 mesi con spironolattone antagonista dell'aldosterone sullo stato di insufficienza cardiaca, sulla funzione diastolica, sul carico aritmico e sulla massa ventricolare sinistra totale e sulla quantità di fibrosi mediante CMR.

I risultati di questa proposta offriranno importanti spunti sul significato clinico della fibrosi miocardica in questa cardiomiopatia genetica primaria. La dimostrazione che lo spironolattone riduce la fibrosi e migliora il decorso clinico fornirebbe il razionale per uno studio clinico multicentrico più ampio che valuti questa nuova terapia per migliorare l'esito clinico nei pazienti con HCM.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La cardiomiopatia ipertrofica (HCM) è la malattia cardiaca ereditaria più comune nella popolazione generale. La fibrosi miocardica è diventata una componente fisiopatologica prominente e clinicamente rilevante di questa complessa malattia genetica, correlata al rischio sia di morte improvvisa che di insufficienza cardiaca. Ad esempio, la fibrosi sostitutiva del ventricolo sinistro e la cicatrizzazione sono state implicate nell'innesco di tachicardia/fibrillazione ventricolare pericolosa per la vita e più recentemente sono diventate un nuovo marker di rischio di morte improvvisa, sulla base della dimostrazione in vivo di un esteso potenziamento del gadolinio (LGE) con risonanza magnetica cardiovascolare (CMR). L'ampia LGE identifica i pazienti che beneficiano della prevenzione primaria della morte improvvisa con i defibrillatori cardioverter impiantabili (ICD) o che evolvono fino allo stadio terminale di questa malattia con disfunzione sistolica e considerazione per il trapianto di cuore.

L'aldosterone mineralcorticoide ha dimostrato di essere un mediatore della fibrosi miocardica e il blocco con spironolattone normalizza il contenuto di collagene nei modelli murini HCM. Inoltre, gli antagonisti dell'aldosterone hanno effetti clinici favorevoli in pazienti con una varietà di malattie associate a cicatrici miocardiche come insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione sistemica e malattia coronarica aterosclerotica. Tuttavia, non è chiaro se lo spironolattone avrebbe effetti simili sull'espressione clinica e fenotipica di una malattia genetica come l'HCM. Pertanto, abbiamo studiato se il blocco del recettore dei mineralcorticoidi con lo spironolattone ridurrebbe le misure che riflettono la fibrosi miocardica, producendo un rimodellamento ventricolare sinistro favorevole e portando infine a effetti clinici positivi per i pazienti con HCM.

Lo scopo generale di questo studio è quello di esplorare il ruolo della fibrosi nell'HCM verificando l'ipotesi che: la presenza di entità della fibrosi miocardica abbia rilevanza clinica per i pazienti con HCM e che il blocco del recettore dei mineralcorticoidi riduca la fibrosi miocardica e quindi alteri il naturale storia della malattia.

Disegno sperimentale: studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in una popolazione HCM consecutiva presso un singolo centro clinico (Tufts Medical Center HCM Institution).

Procedure dello studio: i pazienti HCM sono stati reclutati dalla popolazione del Tufts Medical Center HCM Institution da novembre 2007 a giugno 2009. I pazienti arruolati sono stati randomizzati in due bracci; braccio di trattamento ha ricevuto 25 mg all'inizio dello studio e poi è stato aumentato alla dose target di 50 mg se il potassio sierico era <5,5 mmol/L e la creatinina sierica al basale era <0,5 mg/dl. Questo braccio è stato poi seguito per 12 mesi. Il braccio di controllo dello studio ha ricevuto 25 mg di placebo per 12 mesi. C'era un braccio di controllo aggiuntivo di controlli abbinati per età e sesso senza HCM nel braccio di controllo per valutare i marcatori sierici del turnover del collagene al basale. Questi controlli hanno avuto un prelievo di sangue una tantum di 15 ml (3 cucchiaini da tè) per valutare i biomarcatori sierici di interesse e non sono stati seguiti per 12 mesi.

Misure di risultato specifiche:

Esito primario: esaminare gli effetti di un trattamento di 12 mesi con l'antagonista dell'aldosterone spironolattone sull'entità della fibrosi misurata dai marcatori sierici del turnover del collagene e dai cambiamenti nei parametri clinici e morfologici della malattia.

Risultati secondari: esplorare gli effetti di un trattamento di 12 mesi con spironolattone antagonista dell'aldosterone sullo stato di insufficienza cardiaca, sulla funzione diastolica, sul carico aritmico e sulla massa ventricolare sinistra totale e sulla quantità di fibrosi mediante CMR.

Esito secondario: valutare i marcatori sierici del turnover del collagene al basale e correlare questi risultati con una varietà di parametri clinici e morfologici della malattia

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

53

Fase

  • Fase 4

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02111
        • Tufts Medical Center

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 70 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Cardiomiopatia ipertrofica
  2. In grado di ingoiare pillole
  3. Nessuna precedente terapia di riduzione del setto
  4. Siero negativo o test di gravidanza hCG

Criteri di esclusione:

  1. Incapace o non disposto a eseguire il test da sforzo cardiopolmonare su tapis roulant
  2. Pregressa miectomia chirurgica o ablazione del setto con alcool
  3. Malattia infiltrativa o da accumulo di glicogeno nota o sospetta
  4. Malattia coronarica significativa, definita come restringimento dell'arteria coronaria aterosclerotica >70% del diametro luminale mediante angiografia coronarica
  5. Malattia polmonare ostruttiva grave, definita come volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del previsto.
  6. Precedente intolleranza o reazione avversa all'antagonista del recettore dell'aldosterone.
  7. Storia di iper o ipoaldosteronismo
  8. Potassio sierico al basale >5,0 mmol/L.
  9. Clearance della creatinina calcolata <30 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
  10. Incinta o allattamento
  11. Ipertensione sistemica scarsamente controllata, definita come pressione arteriosa sistolica ≥150 mmHg o pressione diastolica ≥100 mmHg, durante 2 visite cliniche.
  12. Condizioni note associate a concentrazioni sieriche elevate di PIIINP (ad es. malattia epatica cronica, diabete mellito, tumori, fibrosi polmonare, malattie ossee e reumatoidi, ferite estese) o PINP (ad esempio, malattia epatica alcolica, malattia metabolica delle ossa, disturbi della tiroide), inclusi trauma recente (≤2 settimane) o intervento chirurgico (≤6 mesi)
  13. Assunzione di farmaci noti per influenzare direttamente il metabolismo del collagene, inclusi amiodorone, ACE o inibitori dell'angiotensina II, antagonisti dell'aldosterone, statine, glucocorticoidi ed estrogeni
  14. I pazienti con ICD/pacemaker saranno reclutati nello studio, ma saranno esclusi dalla componente CMR.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Quadruplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Spironolattone
Il gruppo sperimentale comprende individui con diagnosi di HCM di età compresa tra 18 e 55 anni (fino a 50 anni per gli uomini). Al momento della randomizzazione, i soggetti randomizzati al gruppo sperimentale verranno avviati con 25 mg di spironolattone. Se alla settimana 4, il potassio sierico è <5,5 mmol/L e la creatinina sierica al basale è <0,5 mg/dl, il farmaco in studio verrà aumentato alla dose target di 50 mg una volta al giorno.
Droga: Spironolattone
spironolattone 50 mg al giorno
Altri nomi:
  • Aldactone
Comparatore placebo: Controllo placebo
Il gruppo placebo comprende individui con diagnosi di HCM di età compresa tra 18 e 55 anni (fino a 50 anni per gli uomini). Al momento della randomizzazione, i soggetti randomizzati al gruppo placebo verranno avviati con una pillola placebo inattiva.
Droga: Placebo
pillola placebo inattiva al giorno

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Variazione assoluta dei marcatori sierici del turnover del collagene (microgrammi/L) in un periodo di follow-up di un anno nel gruppo dello spironolattone rispetto al placebo.
Lasso di tempo: I punti temporali misurati erano al basale ea 12 mesi (follow-up).
Le variabili specifiche dei marcatori di turnover del collagene che saranno valutate includono marcatori della sintesi del collagene (PINP, PIIINP) e marcatori della degradazione del collagene (ICTP). È stato utilizzato un t-test a due campioni per confrontare le differenze tra questi marcatori di turnover del collagene al basale e le differenze assolute nella variazione dal basale a 12 mesi di follow-up.
I punti temporali misurati erano al basale ea 12 mesi (follow-up).

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Misura della capacità funzionale: picco di consumo di ossigeno durante l'esercizio
Lasso di tempo: I punti temporali misurati erano al basale ea 12 mesi (follow-up).
Questi dati sono stati raccolti al basale, prima della somministrazione del farmaco, e di nuovo a 12 mesi di follow-up per determinare se lo spironolattone migliora la capacità funzionale di un soggetto durante l'esercizio (livelli di picco del consumo di ossigeno/picco VO2). I livelli di VO2 di picco sono stati misurati in ml/kg/min.
I punti temporali misurati erano al basale ea 12 mesi (follow-up).
Misura dei sintomi di insufficienza cardiaca secondo la classe funzionale della New York Heart Association
Lasso di tempo: I punti temporali sono stati misurati al basale e di nuovo a 12 mesi (follow-up)
Questi dati sono stati raccolti al basale, prima della somministrazione del farmaco, e di nuovo a 12 mesi di follow-up per valutare i sintomi dell'insufficienza cardiaca secondo la classe funzionale della New York Heart Association (NYHA), che è una stima dell'abilità funzionale di un paziente. Le classi funzionali NYHA includono: Classe I (nessuna limitazione dell'attività fisica), Classe II (lieve limitazione dell'attività fisica), Classe III (marcata limitazione dell'attività fisica) e Classe IV (incapacità di svolgere qualsiasi attività fisica senza disagio) .
I punti temporali sono stati misurati al basale e di nuovo a 12 mesi (follow-up)
Misura degli indici della funzione diastolica mediante ecocardiografia Tissue Doppler (settale E/e')
Lasso di tempo: I punti temporali misurati erano al basale ea 12 mesi (follow-up).
Questi dati sono stati raccolti al basale, prima della somministrazione del farmaco, e di nuovo a 12 mesi di follow-up per misurare gli indici della funzione diastolica mediante ecocardiografia Doppler tissutale utilizzando il rapporto E/e' settale.
I punti temporali misurati erano al basale ea 12 mesi (follow-up).
Valutazione della massa cardiaca e della fibrosi mediante risonanza magnetica cardiaca (CMR) - Percentuale della massa ventricolare sinistra (%LV)
Lasso di tempo: I punti temporali misurati erano al basale ea 12 mesi (follow-up).
Verrà utilizzato il CMR in quanto ha una riproducibilità superiore (rispetto all'ecocardiografia 2-D). Late Gadolinium Enhancement (LGE) La valutazione della fibrosi miocardica mediante CMR sarà espressa come percentuale della massa ventricolare sinistra (%LV), spessore massimo della parete del ventricolo sinistro (in mm), dimensione della cavità telediastolica del ventricolo sinistro (in mm/m^ 2) e dimensione atriale sinistra (in mm).
I punti temporali misurati erano al basale ea 12 mesi (follow-up).
Valutazione della massa cardiaca e della fibrosi mediante risonanza magnetica cardiaca (CMR) - Spessore massimo della parete ventricolare sinistra (in mm)
Lasso di tempo: I punti temporali misurati erano al basale ea 12 mesi (follow-up).
Verrà utilizzato il CMR in quanto ha una riproducibilità superiore (rispetto all'ecocardiografia 2-D). Late Gadolinium Enhancement (LGE) La valutazione della fibrosi miocardica mediante CMR sarà espressa come percentuale della massa ventricolare sinistra (%LV), spessore massimo della parete del ventricolo sinistro (in mm), dimensione della cavità telediastolica del ventricolo sinistro (in mm/m^ 2) e dimensione atriale sinistra (in mm).
I punti temporali misurati erano al basale ea 12 mesi (follow-up).
Valutazione della massa cardiaca e della fibrosi mediante risonanza magnetica cardiaca (CMR) - Dimensioni della cavità telediastolica del ventricolo sinistro (LVED) (in mm/m^2)
Lasso di tempo: I punti temporali misurati erano al basale e a 12 mesi (follow-up)
Verrà utilizzato il CMR in quanto ha una riproducibilità superiore (rispetto all'ecocardiografia 2-D). Late Gadolinium Enhancement (LGE) La valutazione della fibrosi miocardica mediante CMR sarà espressa come percentuale della massa ventricolare sinistra (%LV), spessore massimo della parete del ventricolo sinistro (in mm), dimensione della cavità ventricolare sinistra telediastolica (LVED) (in mm /m^2) e dimensione atriale sinistra (in mm).
I punti temporali misurati erano al basale e a 12 mesi (follow-up)
Valutazione della massa cardiaca e della fibrosi mediante risonanza magnetica cardiaca (CMR) - Dimensione atriale sinistra (in mm)
Lasso di tempo: I punti temporali misurati erano al basale e a 12 mesi (follow-up)
Verrà utilizzato il CMR in quanto ha una riproducibilità superiore (rispetto all'ecocardiografia 2-D). Late Gadolinium Enhancement (LGE) La valutazione della fibrosi miocardica mediante CMR sarà espressa come percentuale della massa ventricolare sinistra (%LV), spessore massimo della parete del ventricolo sinistro (in mm), dimensione della cavità telediastolica del ventricolo sinistro (in mm/m^ 2) e dimensione atriale sinistra (in mm).
I punti temporali misurati erano al basale e a 12 mesi (follow-up)

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Tufts Medical Center

Investigatori

  • Investigatore principale: Martin S Maron, MD, Tufts Medical Center

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 novembre 2007

Completamento primario (Effettivo)

1 novembre 2011

Completamento dello studio (Effettivo)

1 novembre 2012

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

8 aprile 2009

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

8 aprile 2009

Primo Inserito (Stima)

9 aprile 2009

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

27 aprile 2021

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

31 marzo 2021

Ultimo verificato

1 marzo 2021

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • K23HL086745-01A1 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

No

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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