Kliniczne i terapeutyczne implikacje zwłóknienia w kardiomiopatii przerostowej

Kardiomiopatia przerostowa (HCM) jest najczęstszą wrodzoną chorobą serca w populacji ogólnej. Zwłóknienie mięśnia sercowego stało się znaczącym i istotnym klinicznie elementem patofizjologicznym tej złożonej choroby genetycznej, związanej z ryzykiem zarówno nagłej śmierci, jak i niewydolności serca. Na przykład zwłóknienie i bliznowacenie zastawki lewej komory jest związane z wywoływaniem zagrażających życiu częstoskurczów/migotania komór, a ostatnio stało się nowym wskaźnikiem ryzyka nagłej śmierci, w oparciu o demonstrację in vivo rozległego późnego wzmocnienia gadolinu (LGE) za pomocą rezonansu magnetycznego układu sercowo-naczyniowego (CMR). Rozszerzona LGE identyfikuje pacjentów, którzy odnoszą korzyści z pierwotnej prewencji nagłej śmierci za pomocą wszczepialnych kardiowerterów-defibrylatorów (ICD) lub którzy rozwijają się do końcowego stadium tej choroby z dysfunkcją skurczową i rozważają przeszczep serca.

Wykazano, że aldosteron mineralokortykoidowy jest mediatorem zwłóknienia mięśnia sercowego, a blokada spironolaktonem normalizuje zawartość kolagenu w mysich modelach HCM. Ponadto antagoniści aldosteronu mają korzystne działanie kliniczne u pacjentów z różnymi chorobami związanymi z bliznowaceniem mięśnia sercowego, takimi jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie układowe i miażdżycowa choroba wieńcowa. Nie jest jednak pewne, czy spironolakton miałby podobny wpływ na kliniczną i fenotypową ekspresję choroby genetycznej, takiej jak HCM. Dlatego zbadaliśmy, czy blokada receptora mineralokortykoidowego za pomocą spironolaktonu zmniejszyłaby wskaźniki odzwierciedlające zwłóknienie mięśnia sercowego, powodując korzystną przebudowę LV i ostatecznie prowadząc do pozytywnych efektów klinicznych u pacjentów z HCM.

Ogólnym celem tego badania jest zbadanie roli zwłóknienia w HCM poprzez przetestowanie hipotezy, że: obecność wielkości zwłóknienia mięśnia sercowego ma znaczenie kliniczne dla pacjentów z HCM oraz że blokada receptora mineralokortykoidowego zmniejszy zwłóknienie mięśnia sercowego, a tym samym zmieni naturalną historia choroby.

Projekt eksperymentu: prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie w kolejnej populacji HCM w jednym ośrodku klinicznym (Tufts Medical Center HCM Institution).

Procedury badawcze: Pacjenci z HCM byli rekrutowani z populacji Tufts Medical Center HCM Institution od listopada 2007 do czerwca 2009. Włączeni pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch ramion; grupa leczona otrzymywała 25 mg na początku badania, a następnie zwiększała ją do docelowej dawki 50 mg, jeśli stężenie potasu w surowicy wynosiło <5,5 mmol/l, a stężenie kreatyniny na poziomie wyjściowym kreatyniny w surowicy wynosiło <0,5 mg/dl. To ramię było następnie obserwowane przez 12 miesięcy. Ramię kontrolne badania otrzymywało 25 mg placebo przez 12 miesięcy. W ramieniu kontrolnym znajdowało się dodatkowe ramię kontrolne dopasowane pod względem wieku i płci bez HCM w celu oceny markerów obrotu kolagenu w surowicy na początku badania. Te kontrole miały jednorazowe pobranie 15 ml krwi (3 łyżeczki do herbaty) w celu oceny interesujących biomarkerów surowicy i nie były obserwowane przez 12 miesięcy.

Konkretne miary wyniku:

Główny wynik: zbadanie wpływu 12-miesięcznego leczenia spironolaktonem, antagonistą aldosteronu, na wielkość zwłóknienia mierzoną markerami obrotu kolagenu w surowicy, jak również zmiany w klinicznych i morfologicznych parametrach choroby.

Wyniki drugorzędne: zbadanie wpływu 12-miesięcznego leczenia antagonistą aldosteronu spironolaktonem na stan niewydolności serca, funkcję rozkurczową, obciążenie arytmią oraz całkowitą masę LV i ilość zwłóknienia za pomocą CMR.

Wynik drugorzędny: ocena wyjściowych markerów obrotu kolagenu w surowicy i skorelowanie tych wyników z różnymi klinicznymi i morfologicznymi parametrami choroby