Kliniske og terapeutiske implikasjoner av fibrose i hypertrofisk kardiomyopati

Hypertrofisk kardiomyopati (HCM) er den vanligste arvelige hjertesykdommen i befolkningen generelt. Myokardfibrose har blitt en fremtredende og klinisk relevant patofysiologisk komponent av denne komplekse genetiske sykdommen, relatert til risikoen for både plutselig død og hjertesvikt. For eksempel har venstre ventrikkelerstatningsfibrose og arrdannelse vært involvert i å utløse livstruende ventrikkeltakykardi/flimmer, og har nå nylig blitt en ny risikomarkør for plutselig død, basert på in vivo demonstrasjon av omfattende sen gadoliniumforsterkning (LGE) med kardiovaskulær magnetisk resonans (CMR). Omfattende LGE identifiserer pasienter som drar nytte av primær forebygging av plutselig død med implanterbare kardioverter-defibrillatorer (ICD), eller som utvikler seg til sluttstadiet av denne sykdommen med systolisk dysfunksjon og vurdering for hjertetransplantasjon.

Mineralokortikoidet aldosteron har vist seg å være en mediator av myokardfibrose, og blokade med spironolakton normaliserer kollageninnholdet i HCM murine modeller. I tillegg har aldosteronantagonister gunstige kliniske effekter hos pasienter med en rekke sykdommer assosiert med myokardial arrdannelse som kongestiv hjertesvikt, systemisk hypertensjon og aterosklerotisk koronararteriesykdom. Det er imidlertid usikkert om spironolakton vil ha lignende effekter på det kliniske og fenotypiske uttrykket av en genetisk sykdom som HCM. Derfor undersøkte vi om mineralokortikoidreseptorblokkering med spironolakton ville redusere tiltak som reflekterer myokardfibrose, produsere gunstig LV-remodellering og til slutt føre til positive kliniske effekter for pasienter med HCM.

Det generelle målet med denne studien er å utforske rollen til fibrose i HCM ved å teste hypotesen om at: tilstedeværelsen av omfanget av myokardfibrose har klinisk relevans for pasienter med HCM, og at mineralokortikoidreseptorblokkering vil redusere myokardfibrose og dermed endre den naturlige sykdomshistorien.

Eksperimentell design: prospektiv, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie i en påfølgende HCM-populasjon ved et enkelt klinisk senter (Tufts Medical Center HCM Institution).

Studieprosedyrer: HCM-pasienter ble rekruttert fra Tufts Medical Center HCM-institusjonens befolkning fra november 2007 til juni 2009. Registrerte pasienter ble randomisert i to armer; behandlingsarmen mottok 25 mg ved starten av studien og økte deretter til måldosen på 50 mg hvis serumkalium var <5,5 mmol/L og serumkreatinin-baseline kreatinin var <0,5 mg/dl. Denne armen ble deretter fulgt i 12 måneder. Kontrollarmen i studien mottok 25 mg placebo over 12 måneder. Det var en ekstra kontrollarm for alder og kjønnstilpassede kontroller uten HCM i kontrollarmen for å evaluere serummarkørene for kollagenomsetning ved baseline. Disse kontrollene hadde en engangs blodprøvetaking på 15 ml (3 teskjeer) for å vurdere serumbiomarkører av interesse og ble ikke fulgt på 12 måneder.

Spesifikke resultatmål:

Primært resultat: undersøk effekten av en 12-måneders behandling med aldosteronantagonisten spironolakton på omfanget av fibrose målt ved serummarkører for kollagenomsetning samt endringer i kliniske og morfologiske sykdomsparametre.

Sekundære resultater: Utforsk effekten av en 12-måneders behandling med aldosteronantagonist spironolakton på hjertesviktstatus, diastolisk funksjon, arytmisk belastning og total LV-masse og mengde fibrose ved CMR.

Sekundært resultat: Vurder serummarkører for kollagenomsetning ved baseline og korreler disse funnene med en rekke kliniske og morfologiske sykdomsparametre