Kliniske og terapeutiske implikationer af fibrose i hypertrofisk kardiomyopati

Hypertrofisk kardiomyopati (HCM) er den mest almindelige arvelige hjertesygdom i den almindelige befolkning. Myokardiefibrose er blevet en fremtrædende og klinisk relevant patofysiologisk komponent i denne komplekse genetiske sygdom, relateret til risikoen for både pludselig død og hjertesvigt. For eksempel har venstre ventrikulær erstatningsfibrose og ardannelse været impliceret i at udløse livstruende ventrikulær takykardi/flimmer og er senest blevet en ny risikomarkør for pludselig død, baseret på in vivo demonstration af omfattende sen gadoliniumforstærkning (LGE) med kardiovaskulær magnetisk resonans (CMR). Omfattende LGE identificerer patienter, der drager fordel af primær forebyggelse af pludselig død med de implanterbare cardioverter-defibrillatorer (ICD), eller som udvikler sig til slutstadiet af denne sygdom med systolisk dysfunktion og overvejelser om hjertetransplantation.

Mineralocorticoid aldosteron har vist sig at være en mediator af myokardiefibrose, og blokade med spironolacton normaliserer kollagenindholdet i HCM murine modeller. Derudover har aldosteronantagonister gunstige kliniske virkninger hos patienter med en række sygdomme forbundet med myokardieardannelse, såsom kongestiv hjertesvigt, systemisk hypertension og aterosklerotisk koronararteriesygdom. Det er dog usikkert, om spironolacton ville have lignende virkninger på den kliniske og fænotypiske ekspression af en genetisk sygdom som HCM. Derfor undersøgte vi, om mineralocorticoid-receptorblokade med spironolacton ville reducere foranstaltninger, der afspejler myokardiefibrose, hvilket producerer gunstig LV-ombygning og i sidste ende fører til positive kliniske effekter for patienter med HCM.

Det generelle formål med denne undersøgelse er at udforske fibrosens rolle i HCM ved at teste hypotesen om, at: tilstedeværelsen af ​​omfanget af myokardiefibrose har klinisk relevans for patienter med HCM, og at mineralokortikoid receptorblokade vil reducere myokardiefibrose og derved ændre den naturlige sygdommens historie.

Eksperimentelt design: prospektivt, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg i en konsekutiv HCM-population på et enkelt klinisk center (Tufts Medical Center HCM Institution).

Undersøgelsesprocedurer: HCM-patienter blev rekrutteret fra Tufts Medical Center HCM-institutionens befolkning fra november 2007 til juni 2009. Tilmeldte patienter blev randomiseret i to arme; behandlingsarmen modtog 25 mg ved starten af ​​undersøgelsen og øgedes derefter til måldosis på 50 mg, hvis serumkalium var <5,5 mmol/L og serumkreatinin-baseline-kreatinin var <0,5 mg/dl. Denne arm blev derefter fulgt i 12 måneder. Kontrolarmen af ​​undersøgelsen modtog 25 mg placebo over 12 måneder. Der var en yderligere kontrolarm af alder og kønsvarende kontroller uden HCM i kontrolarmen for at evaluere serummarkørerne for kollagenomsætning ved baseline. Disse kontroller fik en enkelt blodprøve på 15 ml (3 teskefulde) for at vurdere serumbiomarkører af interesse og blev ikke fulgt i 12 måneder.

Specifikke resultatmål:

Primært resultat: Undersøg virkningerne af en 12-måneders behandling med aldosteronantagonisten spironolacton på størrelsen af ​​fibrose målt ved serummarkører for kollagenomsætning samt ændringer i kliniske og morfologiske sygdomsparametre.

Sekundære resultater: Udforsk virkningerne af en 12-måneders behandling med aldosteronantagonist spironolacton på hjertesvigtstatus, diastolisk funktion, arytmisk belastning og total LV-masse og mængde af fibrose ved CMR.

Sekundært resultat: Vurder serummarkører for kollagenomsætning ved baseline og korreler disse fund med en række kliniske og morfologiske sygdomsparametre