Клинические и терапевтические последствия фиброза при гипертрофической кардиомиопатии

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является наиболее распространенным наследственным заболеванием сердца в общей популяции. Фиброз миокарда стал заметным и клинически значимым патофизиологическим компонентом этого сложного генетического заболевания, связанного с риском как внезапной смерти, так и сердечной недостаточности. Например, заместительный фиброз и рубцевание левого желудочка были вовлечены в запуск опасной для жизни желудочковой тахикардии/фибрилляции и совсем недавно стали новым маркером риска внезапной смерти, основанным на демонстрации in vivo обширного позднего усиления гадолиния (LGE) с кардиоваскулярным магнитным резонансом. (ЦМР). Обширный LGE выявляет пациентов, которым помогает первичная профилактика внезапной смерти с помощью имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов (ICD), или у которых развивается терминальная стадия этого заболевания с систолической дисфункцией и рассмотрением вопроса о трансплантации сердца.

Было показано, что минералокортикоид альдостерон является медиатором миокардиального фиброза, а блокада спиронолактоном нормализует содержание коллагена в моделях ГКМП на мышах. Кроме того, антагонисты альдостерона обладают благоприятными клиническими эффектами у пациентов с различными заболеваниями, связанными с рубцеванием миокарда, такими как застойная сердечная недостаточность, системная гипертензия и атеросклеротическая болезнь коронарных артерий. Однако неясно, будет ли спиронолактон оказывать подобное влияние на клиническое и фенотипическое проявление генетического заболевания, такого как ГКМП. Поэтому мы исследовали, будет ли блокада минералокортикоидных рецепторов спиронолактоном уменьшать показатели, отражающие миокардиальный фиброз, вызывая благоприятное ремоделирование ЛЖ и, в конечном итоге, приводя к положительным клиническим эффектам у пациентов с ГКМП.

Общая цель этого исследования состоит в том, чтобы изучить роль фиброза при ГКМП путем проверки гипотезы о том, что наличие выраженного фиброза миокарда имеет клиническое значение для пациентов с ГКМП и что блокада минералокортикоидных рецепторов уменьшает фиброз миокарда и тем самым изменяет естественный история болезни.

Экспериментальный план: проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование в последовательной популяции ГКМП в одном клиническом центре (Учреждение ГКМП Медицинского центра Тафтса).

Процедуры исследования: пациенты с ГКМП были набраны из популяции учреждений ГКМП Медицинского центра Тафтса с ноября 2007 г. по июнь 2009 г. Зарегистрированные пациенты были рандомизированы в две группы; Группа лечения получала 25 мг в начале исследования, а затем увеличивала дозу до целевой дозы 50 мг, если уровень калия в сыворотке был <5,5 ммоль/л, а исходный уровень креатинина в сыворотке был <0,5 мг/дл. Затем за этой рукой наблюдали в течение 12 месяцев. Контрольная группа исследования получала 25 мг плацебо в течение 12 месяцев. Для оценки сывороточных маркеров обмена коллагена на исходном уровне была дополнительная контрольная группа, состоящая из лиц, соответствующих возрасту и полу, без ГКМП. У этих контролей однократно брали 15 мл крови (3 чайные ложки) для оценки представляющих интерес биомаркеров сыворотки, и за ними не наблюдали в течение 12 месяцев.

Конкретные показатели результатов:

Первичный результат: изучить влияние 12-месячного лечения спиронолактоном, антагонистом альдостерона, на величину фиброза, измеряемую сывороточными маркерами обмена коллагена, а также изменения клинических и морфологических параметров заболевания.

Вторичные результаты: изучить влияние 12-месячного лечения спиронолактоном, антагонистом альдостерона, на состояние сердечной недостаточности, диастолическую функцию, аритмическую нагрузку, общую массу ЛЖ и количество фиброза с помощью CMR.

Вторичный результат: оценить сывороточные маркеры обмена коллагена на исходном уровне и сопоставить эти результаты с различными клиническими и морфологическими параметрами заболевания.