Implicaciones clínicas y terapéuticas de la fibrosis en la miocardiopatía hipertrófica
La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la miocardiopatía genética más común y sigue siendo la principal causa de muerte cardíaca súbita en personas jóvenes y una causa importante de síntomas de insuficiencia cardíaca y muerte a cualquier edad. En la MCH, la remodelación patológica del ventrículo izquierdo que involucra fibrosis miocárdica es probablemente un contribuyente importante a la disfunción cardíaca y también un nido para la generación de arritmias ventriculares. Se ha demostrado que los marcadores séricos de recambio de colágeno reflejan de manera confiable la magnitud de la fibrosis miocárdica en una variedad de enfermedades cardiovasculares. Además, se ha demostrado que los fármacos antagonistas de la aldosterona reducen la formación de tejido fibroso en el miocardio en ciertos estados cardiovasculares patológicos en los que aumenta la producción de aldosterona. En la MCH, la producción de aldosterona aumenta y se ha implicado en la formación de fibrosis miocárdica.
Por lo tanto, los objetivos específicos de esta propuesta son:
- evaluar los marcadores séricos de recambio de colágeno al inicio del estudio y correlacionar estos hallazgos con una variedad de parámetros clínicos y morfológicos de la enfermedad
- examinar los efectos de un tratamiento de 12 meses con el antagonista de la aldosterona espironolactona sobre la magnitud de la fibrosis medida por los marcadores séricos de recambio de colágeno, así como los cambios en los parámetros clínicos y morfológicos de la enfermedad.
- explore los efectos de un tratamiento de 12 meses con espironolactona, antagonista de la aldosterona, sobre el estado de insuficiencia cardíaca, la función diastólica, la carga arrítmica y la masa ventricular izquierda total y la cantidad de fibrosis por CMR.
Los resultados de esta propuesta ofrecerán información importante sobre la importancia clínica de la fibrosis miocárdica en esta miocardiopatía genética primaria. La demostración de que la espironolactona reduce la fibrosis y mejora el curso clínico proporcionaría la base para un ensayo clínico multicéntrico más grande que evalúe esta nueva terapia para mejorar el resultado clínico en pacientes con MCH.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la enfermedad cardíaca hereditaria más común en la población general. La fibrosis miocárdica se ha convertido en un componente fisiopatológico prominente y clínicamente relevante de esta compleja enfermedad genética, relacionada con el riesgo tanto de muerte súbita como de insuficiencia cardíaca. Por ejemplo, la fibrosis y cicatrización de reemplazo del ventrículo izquierdo se ha implicado en el desencadenamiento de taquicardia/fibrilación ventricular potencialmente mortal y, más recientemente, se ha convertido en un nuevo marcador de riesgo de muerte súbita, según la demostración in vivo de un extenso realce tardío de gadolinio (LGE) con resonancia magnética cardiovascular. (CMR). La LGE extensiva identifica a los pacientes que se benefician de la prevención primaria de la muerte súbita con los desfibriladores automáticos implantables (DCI), o que evolucionan al estadio final de esta enfermedad con disfunción sistólica y consideración de trasplante cardíaco.
Se ha demostrado que el mineralocorticoide aldosterona es un mediador de la fibrosis miocárdica, y el bloqueo con espironolactona normaliza el contenido de colágeno en modelos murinos de MCH. Además, los antagonistas de la aldosterona tienen efectos clínicos favorables en pacientes con diversas enfermedades asociadas con cicatrización del miocardio, como insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión sistémica y arteriopatía coronaria aterosclerótica. Sin embargo, no está claro si la espironolactona tendría efectos similares en la expresión clínica y fenotípica de una enfermedad genética como la MCH. Por lo tanto, investigamos si el bloqueo de los receptores de mineralocorticoides con espironolactona reduciría las medidas que reflejan la fibrosis miocárdica, produciendo una remodelación favorable del VI y, en última instancia, dando lugar a efectos clínicos positivos para los pacientes con MCH.
El objetivo general de este estudio es explorar el papel de la fibrosis en la MCH probando la hipótesis de que: la presencia de fibrosis miocárdica de magnitud tiene relevancia clínica para los pacientes con MCH, y que el bloqueo de los receptores de mineralocorticoides reducirá la fibrosis miocárdica y, por lo tanto, alterará el estado natural historia de la enfermedad.
Diseño experimental: ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en una población de MCH consecutiva en un solo centro clínico (Institución de MCH del Centro Médico Tufts).
Procedimientos del estudio: los pacientes con MCH fueron reclutados de la población de la Institución de MCH del Centro Médico Tufts desde noviembre de 2007 hasta junio de 2009. Los pacientes incluidos se asignaron al azar a dos brazos; El brazo de tratamiento recibió 25 mg al comienzo del estudio y luego aumentó a la dosis objetivo de 50 mg si el potasio sérico era <5,5 mmol/l y la creatinina sérica-la creatinina inicial era <0,5 mg/dl. Luego se siguió este brazo durante 12 meses. El grupo de control del estudio recibió 25 mg de placebo durante 12 meses. Hubo un brazo de control adicional de controles emparejados por edad y sexo sin HCM en el brazo de control para evaluar los marcadores séricos de recambio de colágeno al inicio del estudio. Estos controles tuvieron una extracción de sangre única de 15 ml (3 cucharaditas) para evaluar los biomarcadores séricos de interés y no se les dio seguimiento durante 12 meses.
Medidas de resultado específicas:
Resultado primario: examinar los efectos de un tratamiento de 12 meses con el antagonista de la aldosterona espironolactona sobre la magnitud de la fibrosis medida por los marcadores séricos del recambio de colágeno, así como los cambios en los parámetros clínicos y morfológicos de la enfermedad.
Resultados secundarios: explore los efectos de un tratamiento de 12 meses con espironolactona antagonista de la aldosterona sobre el estado de insuficiencia cardíaca, la función diastólica, la carga arrítmica y la masa total del VI y la cantidad de fibrosis por CMR.
Resultado secundario: evaluar los marcadores séricos de recambio de colágeno al inicio del estudio y correlacionar estos hallazgos con una variedad de parámetros clínicos y morfológicos de la enfermedad
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02111
- Tufts Medical Center
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-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Miocardiopatía hipertrófica
- Capaz de tragar pastillas
- Sin tratamiento previo de reducción septal
- Prueba de embarazo en suero o hCG negativa
Criterio de exclusión:
- No puede o no quiere realizar una prueba de ejercicio cardiopulmonar en cinta rodante
- Miectomía quirúrgica previa o ablación septal con alcohol
- Enfermedad infiltrativa o por almacenamiento de glucógeno conocida o sospechada
- Arteriopatía coronaria significativa, definida como un estrechamiento aterosclerótico de la arteria coronaria >70% del diámetro luminal por angiografía coronaria
- Enfermedad pulmonar obstructiva grave, definida como volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) <50% del predicho.
- Intolerancia previa o reacción adversa al antagonista del receptor de aldosterona.
- Antecedentes de hiper o hipoaldosteronismo
- Potasio sérico inicial >5,0 mmol/l.
- Depuración de creatinina calculada <30 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.
- embarazada o amamantando
- Hipertensión sistémica mal controlada, definida como presión arterial sistólica ≥150 mmHg o presión diastólica ≥100 mmHg, durante 2 visitas a la clínica.
- Condiciones conocidas asociadas con concentraciones séricas elevadas de PIIINP (p. ej., enfermedad hepática crónica, diabetes mellitus, tumores, fibrosis pulmonar, enfermedades óseas y reumatoides, heridas extensas) o PINP (p. ej., enfermedad hepática alcohólica, enfermedad ósea metabólica, trastornos de la tiroides), que incluyen Traumatismo reciente (≤2 semanas) o cirugía (≤6 meses)
- Tomar medicamentos que se sabe que influyen directamente en el metabolismo del colágeno, incluidos amiodorona, inhibidores de la ECA o de la angiotensina II, antagonistas de la aldosterona, estatinas, glucocorticoides y estrógenos.
- Los pacientes con ICD/marcapasos serán reclutados en el estudio, pero serán excluidos del componente CMR.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Espironolactona
El grupo experimental incluye personas diagnosticadas con MCH entre las edades de 18 a 55 años (hasta 50 años para los hombres).
En el momento de la aleatorización, los sujetos aleatorizados al grupo experimental comenzarán con 25 mg de espironolactona.
Si en la semana 4, el potasio sérico es <5,5 mmol/l y la creatinina sérica basal es <0,5 mg/dl, el fármaco del estudio se aumentará a la dosis objetivo de 50 mg una vez al día.
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espironolactona 50 mg diarios
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Control con placebo
El grupo de placebo incluye personas diagnosticadas con MCH entre las edades de 18 a 55 (hasta 50 para los hombres).
En el momento de la aleatorización, los sujetos aleatorizados al grupo de placebo comenzarán con una píldora de placebo inactiva.
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píldora de placebo inactiva diariamente
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio absoluto en los marcadores séricos de recambio de colágeno (microgramos/L) durante un período de seguimiento de un año en el grupo de espironolactona en comparación con placebo.
Periodo de tiempo: Los puntos temporales medidos fueron al inicio ya los 12 meses (seguimiento).
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Las variables específicas de los marcadores de recambio de colágeno que se evaluarán incluyen marcadores de síntesis de colágeno (PINP, PIIINP) y marcadores de degradación de colágeno (ICTP).
Se utilizó una prueba t de dos muestras para comparar las diferencias entre estos marcadores de recambio de colágeno al inicio y las diferencias absolutas en el cambio desde el inicio hasta los 12 meses de seguimiento.
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Los puntos temporales medidos fueron al inicio ya los 12 meses (seguimiento).
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Medida de la Capacidad Funcional: Consumo Máximo de Oxígeno con Ejercicio
Periodo de tiempo: Los puntos temporales medidos fueron al inicio ya los 12 meses (seguimiento).
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Estos datos se recopilaron al inicio, antes de la administración del fármaco y nuevamente a los 12 meses de seguimiento para determinar si la espironolactona mejora la capacidad funcional de un sujeto durante el ejercicio (niveles máximos de consumo de oxígeno/VO2 máximo).
Los niveles máximos de VO2 se midieron en ml/kg/min.
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Los puntos temporales medidos fueron al inicio ya los 12 meses (seguimiento).
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Medida de los síntomas de insuficiencia cardíaca según la clase funcional de la New York Heart Association
Periodo de tiempo: Los puntos de tiempo se midieron al inicio y nuevamente a los 12 meses (seguimiento)
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Estos datos se recopilaron al inicio, antes de la administración del fármaco y nuevamente a los 12 meses de seguimiento para evaluar los síntomas de insuficiencia cardíaca de acuerdo con la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA), que es una estimación de la capacidad funcional de un paciente.
Las clases funcionales de la NYHA incluyen: Clase I (sin limitación de la actividad física), Clase II (ligera limitación de la actividad física), Clase III (marcada limitación de la actividad física) y Clase IV (incapaz de realizar ninguna actividad física sin molestias) .
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Los puntos de tiempo se midieron al inicio y nuevamente a los 12 meses (seguimiento)
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Medida de Índices de Función Diastólica por Ecocardiografía Doppler Tisular (Septal E/e')
Periodo de tiempo: Los puntos temporales medidos fueron al inicio ya los 12 meses (seguimiento).
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Estos datos se recogieron al inicio del estudio, antes de la administración del fármaco y nuevamente a los 12 meses de seguimiento para medir los índices de función diastólica mediante ecocardiografía Doppler tisular usando la relación E/e' septal.
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Los puntos temporales medidos fueron al inicio ya los 12 meses (seguimiento).
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Evaluación de la masa y fibrosis cardíacas mediante imágenes de resonancia magnética cardíaca (RMC) - Porcentaje de masa ventricular izquierda (%VI)
Periodo de tiempo: Los puntos temporales medidos fueron al inicio ya los 12 meses (seguimiento).
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Se utilizará CMR ya que tiene una reproducibilidad superior (en comparación con la ecocardiografía 2-D).
Realce tardío con gadolinio (LGE) La evaluación de la fibrosis miocárdica por CMR se expresará como un porcentaje de la masa ventricular izquierda (%LV), espesor máximo de la pared ventricular izquierda (en mm), tamaño de la cavidad telediastólica del ventrículo izquierdo (en mm/m^ 2) y la dimensión de la aurícula izquierda (en mm).
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Los puntos temporales medidos fueron al inicio ya los 12 meses (seguimiento).
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Evaluación de la masa cardíaca y la fibrosis mediante imágenes de resonancia magnética cardíaca (RMC) - Espesor máximo de la pared del ventrículo izquierdo (en mm)
Periodo de tiempo: Los puntos temporales medidos fueron al inicio ya los 12 meses (seguimiento).
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Se utilizará CMR ya que tiene una reproducibilidad superior (en comparación con la ecocardiografía 2-D).
Realce tardío con gadolinio (LGE) La evaluación de la fibrosis miocárdica por CMR se expresará como un porcentaje de la masa ventricular izquierda (%LV), espesor máximo de la pared ventricular izquierda (en mm), tamaño de la cavidad telediastólica del ventrículo izquierdo (en mm/m^ 2) y la dimensión de la aurícula izquierda (en mm).
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Los puntos temporales medidos fueron al inicio ya los 12 meses (seguimiento).
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Evaluación de la masa cardíaca y la fibrosis mediante imágenes de resonancia magnética cardíaca (CMR) - Tamaño de la cavidad diastólica final del ventrículo izquierdo (LVED) (en mm/m^2)
Periodo de tiempo: Los puntos de tiempo medidos fueron al inicio y a los 12 meses (seguimiento)
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Se utilizará CMR ya que tiene una reproducibilidad superior (en comparación con la ecocardiografía 2-D).
Realce tardío con gadolinio (LGE) La evaluación de la fibrosis miocárdica por CMR se expresará como un porcentaje de la masa ventricular izquierda (%LV), espesor máximo de la pared ventricular izquierda (en mm), tamaño de la cavidad telediastólica (LVED) del ventrículo izquierdo (en mm /m^2) y la dimensión de la aurícula izquierda (en mm).
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Los puntos de tiempo medidos fueron al inicio y a los 12 meses (seguimiento)
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Evaluación de la masa y la fibrosis cardíacas mediante imágenes de resonancia magnética cardíaca (RMC) - Dimensión de la aurícula izquierda (en mm)
Periodo de tiempo: Los puntos de tiempo medidos fueron al inicio y a los 12 meses (seguimiento)
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Se utilizará CMR ya que tiene una reproducibilidad superior (en comparación con la ecocardiografía 2-D).
Realce tardío con gadolinio (LGE) La evaluación de la fibrosis miocárdica por CMR se expresará como un porcentaje de la masa ventricular izquierda (%LV), espesor máximo de la pared ventricular izquierda (en mm), tamaño de la cavidad telediastólica del ventrículo izquierdo (en mm/m^ 2) y la dimensión de la aurícula izquierda (en mm).
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Los puntos de tiempo medidos fueron al inicio y a los 12 meses (seguimiento)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Martin S Maron, MD, Tufts Medical Center
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, Bittman R, Hurley S, Kleiman J, Gatlin M; Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 2003 Apr 3;348(14):1309-21. doi: 10.1056/NEJMoa030207. Epub 2003 Mar 31. Erratum In: N Engl J Med. 2003 May 29;348(22):2271.
- Querejeta R, Lopez B, Gonzalez A, Sanchez E, Larman M, Martinez Ubago JL, Diez J. Increased collagen type I synthesis in patients with heart failure of hypertensive origin: relation to myocardial fibrosis. Circulation. 2004 Sep 7;110(10):1263-8. doi: 10.1161/01.CIR.0000140973.60992.9A. Epub 2004 Aug 16.
- Pfeffer MA, Pitt B, McKinlay SM. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2014 Jul 10;371(2):181-2. doi: 10.1056/NEJMc1405715. No abstract available.
- Zannad F, Alla F, Dousset B, Perez A, Pitt B. Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure: insights from the randomized aldactone evaluation study (RALES). Rales Investigators. Circulation. 2000 Nov 28;102(22):2700-6. doi: 10.1161/01.cir.102.22.2700. Erratum In: Circulation 2001 Jan 23;103(3):476.
- Pitt B, Reichek N, Willenbrock R, Zannad F, Phillips RA, Roniker B, Kleiman J, Krause S, Burns D, Williams GH. Effects of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy: the 4E-left ventricular hypertrophy study. Circulation. 2003 Oct 14;108(15):1831-8. doi: 10.1161/01.CIR.0000091405.00772.6E. Epub 2003 Sep 29.
- Lim DS, Lutucuta S, Bachireddy P, Youker K, Evans A, Entman M, Roberts R, Marian AJ. Angiotensin II blockade reverses myocardial fibrosis in a transgenic mouse model of human hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2001 Feb 13;103(6):789-91. doi: 10.1161/01.cir.103.6.789.
- Maron BJ, Ommen SR, Semsarian C, Spirito P, Olivotto I, Maron MS. Hypertrophic cardiomyopathy: present and future, with translation into contemporary cardiovascular medicine. J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 8;64(1):83-99. doi: 10.1016/j.jacc.2014.05.003. Erratum In: J Am Coll Cardiol. 2014 Sep 16;64(11):1188.
- Tsybouleva N, Zhang L, Chen S, Patel R, Lutucuta S, Nemoto S, DeFreitas G, Entman M, Carabello BA, Roberts R, Marian AJ. Aldosterone, through novel signaling proteins, is a fundamental molecular bridge between the genetic defect and the cardiac phenotype of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2004 Mar 16;109(10):1284-91. doi: 10.1161/01.CIR.0000121426.43044.2B. Epub 2004 Mar 1.
- Shirani J, Pick R, Roberts WC, Maron BJ. Morphology and significance of the left ventricular collagen network in young patients with hypertrophic cardiomyopathy and sudden cardiac death. J Am Coll Cardiol. 2000 Jan;35(1):36-44. doi: 10.1016/s0735-1097(99)00492-1.
- Chan RH, Maron BJ, Olivotto I, Pencina MJ, Assenza GE, Haas T, Lesser JR, Gruner C, Crean AM, Rakowski H, Udelson JE, Rowin E, Lombardi M, Cecchi F, Tomberli B, Spirito P, Formisano F, Biagini E, Rapezzi C, De Cecco CN, Autore C, Cook EF, Hong SN, Gibson CM, Manning WJ, Appelbaum E, Maron MS. Prognostic value of quantitative contrast-enhanced cardiovascular magnetic resonance for the evaluation of sudden death risk in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2014 Aug 5;130(6):484-95. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.007094.
- Weng Z, Yao J, Chan RH, He J, Yang X, Zhou Y, He Y. Prognostic Value of LGE-CMR in HCM: A Meta-Analysis. JACC Cardiovasc Imaging. 2016 Dec;9(12):1392-1402. doi: 10.1016/j.jcmg.2016.02.031. Epub 2016 Jul 20.
- Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, Geller NL, Gersh BJ, Hsia J, Pfeffer MA, Rice MM, Rosenberg YD, Rouleau JL; PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med. 2004 Nov 11;351(20):2058-68. doi: 10.1056/NEJMoa042739. Epub 2004 Nov 7.
- Pfeffer MA, Claggett B, Assmann SF, Boineau R, Anand IS, Clausell N, Desai AS, Diaz R, Fleg JL, Gordeev I, Heitner JF, Lewis EF, O'Meara E, Rouleau JL, Probstfield JL, Shaburishvili T, Shah SJ, Solomon SD, Sweitzer NK, McKinlay SM, Pitt B. Regional variation in patients and outcomes in the Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist (TOPCAT) trial. Circulation. 2015 Jan 6;131(1):34-42. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013255. Epub 2014 Nov 18.
- Maron MS, Chan RH, Kapur NK, Jaffe IZ, McGraw AP, Kerur R, Maron BJ, Udelson JE. Effect of Spironolactone on Myocardial Fibrosis and Other Clinical Variables in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy. Am J Med. 2018 Jul;131(7):837-841. doi: 10.1016/j.amjmed.2018.02.025. Epub 2018 Mar 28.
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades cardíacas
- Enfermedades cardiovasculares
- Condiciones Patológicas, Anatómicas
- Enfermedad de la válvula aórtica
- Enfermedades de las válvulas cardíacas
- Estenosis Aórtica Subvalvular
- Estenosis de la válvula aórtica
- Fibrosis
- Hipertrofia
- Miocardiopatías
- Miocardiopatía Hipertrófica
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Agentes natriuréticos
- Diuréticos
- Antagonistas de hormonas
- Antagonistas de los receptores de mineralocorticoides
- Diuréticos, ahorradores de potasio
- Espironolactona
Otros números de identificación del estudio
- K23HL086745-01A1 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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