替莫唑胺联合托泊替康治疗难治复发小儿实体瘤的研究 (TOTEM2)

目前对小儿恶性实体瘤的治疗包括化学疗法、手术以及在某些情况下的放射疗法的组合。 这种多学科方法导致大约 70% 的总体治愈率。 尽管如此，癌症死亡率仍然是 1 至 19 岁儿童和青少年疾病相关死亡的主要原因。 这是由于预后不良的疾病，如转移性神经母细胞瘤、软组织肉瘤以及骨和脑肿瘤。 必须找到新的有效治疗方法，以继续提高接受治疗的儿童和青少年癌症的治愈率，并改善治愈患者的生活质量

神经母细胞瘤 (NB) 是一种源自原始神经嵴细胞的恶性儿科肿瘤。 这种肿瘤占所有癌症的 8% 到 10%，中位发病年龄为 22 个月。 原发肿瘤可能位于不同的解剖部位，如腹部（65%）、胸部（19%）、骨盆（2%）和子宫颈（1%）。 最强的预后因素是年龄和分期。 当生物学特征有利时，局限性 NB 和发生在婴儿身上的 NB 的存活率为 90%。 相反，在 Myc-N 扩增的情况下，常规治疗后的存活率约为 30%，强化后的存活率为 70%。 超过 50% 的患者在诊断时患有播散性肿瘤，1 岁以上患者的 4 期神经母细胞瘤是最常见的形式。 神经母细胞瘤是一种化学敏感性肿瘤。 化疗适用于大型原发性肿瘤，以缩小体积并尝试安全手术切除，并根除播散性 NB 中的肿瘤转移。 最常用的药物是烷化剂和铂类药物（环磷酰胺、美法仑、顺铂、卡铂）、拓扑异构酶 II 抑制剂（多柔比星、依托泊苷）和长春花生物碱（长春新碱）。 具有自体骨髓干细胞支持的高剂量化疗（白消安、美法仑、卡铂、依托泊苷）被用作转移性疾病患者的巩固治疗，以及维甲酸的维持治疗。 尽管采取了如此密集的策略，但 1 岁以上的 4 期神经母细胞瘤患者的生存概率低于 40%。 复发性神经母细胞瘤患者迫切需要新药。

中枢神经系统 (CNS) 肿瘤作为一个实体代表了儿童和青少年中第二常见的恶性肿瘤。 儿童原发性良恶性脑肿瘤的发病率为3.9例/10万人年，而且呈上升趋势。 三分之二的新病例发生在 15 岁以下的儿童中。 与 CNS 肿瘤相关的发病率超过其他恶性肿瘤，这无疑是与肿瘤本身和积极的多模式治疗相关的神经和认知缺陷的结果。 目前的治疗包括手术切除，主要结合放疗和/或化疗。 这种多学科方法使大约 55% 的脑肿瘤患者得到治愈。 然而，幼儿和某些恶性肿瘤，如高级别星形细胞瘤、脑干胶质瘤和非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤和转移性原发性神经外胚层肿瘤 (PNET)/髓母细胞瘤的结果仍然令人沮丧。 此外，辐射治疗和/或不同化学治疗剂的组合处于耐受性的极限，可诱导肾、肝、听觉或血液学毒性。 此外，对大脑半球的照射，尤其是对幼儿的大脑半球，会导致毁灭性的后遗症。 抗癌药物的临床耐药性是儿童癌症治疗失败的主要原因，开发具有新的抗肿瘤活性和毒性的新药物是非常必要的。

其他复发/难治性非 CNS 实体瘤包括肾母细胞瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤和软组织肉瘤，以及更罕见的肿瘤，如肝母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、鼻咽癌和生殖细胞肿瘤。 对于这些肿瘤中的大多数，治疗方案可用于一线治疗；在较小程度上，提出治疗建议以防复发。 根据疾病、类型和复发的位置，治疗可能包括挽救化疗的组合，包括高剂量化疗与干细胞拯救、放疗和手术。

在其中几种疾病中，替莫唑胺（以及拓扑异构酶 I 抑制剂，如伊立替康和托泊替康）已显示出单药活性，可用于组合方案。