Études sur le témozolomide en association avec le topotécan dans les tumeurs solides pédiatriques réfractaires et récidivantes (TOTEM2)

Les traitements actuels des tumeurs solides pédiatriques malignes impliquent une combinaison de chimiothérapie, de chirurgie et, dans certains cas, de radiothérapie. Cette approche multidisciplinaire conduit à une guérison globale d'environ 70 %. Néanmoins, la mortalité par cancer reste la principale cause de décès lié à la maladie chez les enfants et les adolescents entre 1 et 19 ans. Cela est dû à des maladies de mauvais pronostic, telles que le neuroblastome métastatique, le sarcome des tissus mous et les tumeurs osseuses et cérébrales. De nouveaux traitements efficaces doivent être trouvés pour continuer à augmenter le taux de guérison des enfants et adolescents traités pour un cancer, ainsi que pour améliorer la qualité de vie des patients guéris

Le neuroblastome (NB) est une tumeur pédiatrique maligne dérivée des cellules primordiales de la crête neurale. Cette tumeur représente 8 à 10 % de tous les cancers avec un âge médian de survenue de 22 mois. La tumeur primaire peut être localisée dans différents sites anatomiques tels que l'abdomen (65 %), le thorax (19 %), le bassin (2 %) et le col de l'utérus (1 %). Les facteurs pronostiques les plus forts sont l'âge et le stade. Les NB localisés et ceux survenant chez les nourrissons ont un taux de survie de 90 % lorsque le profil biologique est favorable. A l'inverse, en cas d'amplification Myc-N, la survie est d'environ 30% après traitement conventionnel et de 70% après intensification. Plus de 50 % des patients ont une tumeur disséminée au moment du diagnostic, et le neuroblastome de stade 4 chez les patients âgés de plus d'un an représente la forme la plus fréquente. Le neuroblastome est une tumeur chimiosensible. La chimiothérapie est indiquée dans les grosses tumeurs primaires pour réduire le volume et tenter une résection chirurgicale sûre et pour éradiquer les métastases tumorales dans les NB disséminés. Les médicaments les plus fréquemment utilisés sont les alkylants et les platines (cyclophosphamide, melphalan, cisplatine, carboplatine), les inhibiteurs de la topoisomérase II (doxorubicine, étoposide) et les vinca-alcaloïdes (vincristine). La chimiothérapie à haute dose (busulfan, melphalan, carboplatine, étoposide) avec support de cellules souches médullaires autologues est utilisée comme traitement de consolidation chez les patients atteints d'une maladie métastatique, ainsi que comme traitement d'entretien avec de l'acide rétinoïde. Bien qu'il s'agisse d'une stratégie aussi intensive, la probabilité de survie des patients de plus d'un an atteints d'un neuroblastome de stade 4 est inférieure à 40 %. De nouveaux médicaments sont nécessaires de toute urgence pour les patients atteints de neuroblastome récurrent.

Les tumeurs du système nerveux central (SNC) en tant qu'entité représentent la deuxième tumeur maligne la plus fréquente chez l'enfant et l'adolescent. Le taux d'incidence des tumeurs cérébrales bénignes et malignes primaires chez l'enfant est de 3,9 cas pour 100 000 années-personnes et semble augmenter. Les deux tiers des nouveaux cas concernent des enfants de moins de 15 ans. La morbidité associée aux tumeurs du SNC dépasse celles des autres tumeurs malignes et est sans aucun doute le résultat des déficits neurologiques et cognitifs associés à la fois à la tumeur elle-même et à la thérapie multimodale agressive. Le traitement actuel consiste en une résection chirurgicale, le plus souvent associée à une irradiation et/ou une chimiothérapie. Cette approche multidisciplinaire conduit à une guérison chez environ 55% de tous les patients atteints de tumeurs cérébrales. Cependant, l'évolution chez les jeunes enfants et certaines tumeurs malignes, telles que les astrocytomes de haut grade, le gliome du tronc cérébral et les tumeurs tératoïdes/rhabdoïdes atypiques et les tumeurs neuroectodermiques primaires métastatiques (PNET)/médulloblastome, est encore lamentable. De plus, le traitement par irradiation et/ou l'association de différents agents chimiothérapeutiques est à la limite de la tolérance induisant une toxicité rénale, hépatique, auditive ou hématologique. De plus, l'irradiation des hémisphères cérébraux, surtout chez les jeunes enfants, induit des séquelles dévastatrices. La résistance clinique aux agents anticancéreux est la principale raison de l'échec du traitement du cancer de l'enfant et le développement de nouveaux agents avec un nouveau profil d'activité antitumorale et de toxicité est fortement justifié.

Les autres tumeurs solides non liées au SNC en rechute/réfractaires comprennent le néphroblastome, l'ostéosarcome, le sarcome d'Ewing, le rhabdomyosarcome et les sarcomes des tissus mous, ainsi que des tumeurs plus rares, telles que l'hépatoblastome, le rétinoblastome, le carcinome du nasopharynx et les tumeurs germinales. Pour la plupart de ces tumeurs, des protocoles de traitement sont disponibles pour le traitement de première ligne ; dans une moindre mesure, des recommandations thérapeutiques sont proposées en cas de rechute. Selon la maladie, le type et la localisation de la rechute, le traitement peut inclure des combinaisons de chimiothérapie de rattrapage, y compris une chimiothérapie à haute dose avec sauvetage de cellules souches, radiothérapie et chirurgie.

Dans plusieurs de ces maladies, le témozolomide (ainsi que les inhibiteurs de la topoisomérase I, tels que l'irinotécan et le topotécan) ont montré une activité d'agent unique et peuvent être utilisés dans des schémas thérapeutiques combinés.