Badania temozolomidu w skojarzeniu z topotekanem w opornych na leczenie i nawrotowych guzach litych u dzieci (TOTEM2)

Obecne metody leczenia złośliwych guzów litych u dzieci obejmują kombinację chemioterapii, operacji i, w niektórych przypadkach, radioterapii. To multidyscyplinarne podejście prowadzi do całkowitego wyleczenia w około 70%. Niemniej jednak śmiertelność z powodu raka pozostaje główną przyczyną zgonów związanych z chorobą u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 19 lat. Spowodowane jest to chorobami o złym rokowaniu, takimi jak nerwiak niedojrzały z przerzutami, mięsaki tkanek miękkich oraz nowotwory kości i mózgu. Konieczne jest znalezienie nowych skutecznych metod leczenia, aby nadal zwiększać odsetek wyleczeń dzieci i młodzieży leczonych z powodu choroby nowotworowej, a także poprawiać jakość życia wyleczonych pacjentów

Nerwiak niedojrzały (NB) jest złośliwym nowotworem pediatrycznym wywodzącym się z pierwotnych komórek grzebienia nerwowego. Guz ten stanowi od 8% do 10% wszystkich nowotworów, a mediana wieku zachorowania wynosi 22 miesiące. Guz pierwotny może być zlokalizowany w różnych miejscach anatomicznych, takich jak brzuch (65%), klatka piersiowa (19%), miednica (2%) i szyjka macicy (1%). Najsilniejszymi czynnikami prognostycznymi są wiek i stopień zaawansowania. Zlokalizowana NB i te występujące u niemowląt mają 90% przeżywalność, gdy profil biologiczny jest korzystny. I odwrotnie, w przypadku amplifikacji Myc-N przeżycie wynosi około 30% po leczeniu konwencjonalnym i 70% po intensyfikacji. Ponad 50% pacjentów ma rozsiany guz w chwili rozpoznania, a nerwiak niedojrzały w stadium 4 u pacjentów w wieku powyżej 1 roku jest najczęstszą postacią. Neuroblastoma jest nowotworem wrażliwym na chemioterapię. Chemioterapia jest wskazana w dużych guzach pierwotnych w celu zmniejszenia objętości i podjęcia próby bezpiecznej resekcji chirurgicznej oraz eradykacji przerzutów guza w rozsianej NB. Najczęściej stosowanymi lekami są leki alkilujące i platynowe (cyklofosfamid, melfalan, cisplatyna, karboplatyna), inhibitory topoizomerazy II (doksorubicyna, etopozyd) oraz alkaloidy barwinka (winkrystyna). Chemioterapia wysokodawkowa (busulfan, melfalan, karboplatyna, etopozyd) z autologicznym wsparciem komórek macierzystych szpiku kostnego jest stosowana jako leczenie konsolidacyjne u chorych z chorobą przerzutową oraz jako leczenie podtrzymujące kwasem retinoidowym. Mimo tak intensywnej strategii prawdopodobieństwo przeżycia pacjentów powyżej 1 roku życia z nerwiakiem niedojrzałym w stadium 4 jest mniejsze niż 40%. Pilnie potrzebne są nowe leki dla pacjentów z nawracającym nerwiakiem niedojrzałym.

Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (OUN) jako całość stanowią drugi pod względem częstości nowotwór złośliwy wieku dziecięcego i młodzieńczego. Częstość występowania pierwotnych łagodnych i złośliwych guzów mózgu u dzieci wynosi 3,9 przypadków na 100 000 osobolat i wydaje się rosnąć. Dwie trzecie nowych przypadków dotyczy dzieci poniżej 15 roku życia. Zachorowalność związana z guzami OUN przewyższa inne nowotwory złośliwe i jest niewątpliwie wynikiem deficytów neurologicznych i poznawczych związanych zarówno z samym guzem, jak i agresywną terapią multimodalną. Obecne leczenie obejmuje resekcję chirurgiczną, najczęściej w połączeniu z naświetlaniem i/lub chemioterapią. To multidyscyplinarne podejście prowadzi do wyleczenia około 55% wszystkich pacjentów z guzem mózgu. Jednak wyniki leczenia małych dzieci i niektórych nowotworów złośliwych, takich jak gwiaździaki wysokiego stopnia, glejak pnia mózgu i atypowe guzy teratoidalne/rabdoidalne oraz pierwotne guzy neuroektodermalne z przerzutami (PNET)/rdzeniak, są nadal fatalne. Ponadto leczenie za pomocą napromieniowania i/lub połączenia różnych środków chemioterapeutycznych jest na granicy tolerancji, powodując toksyczność nerek, wątroby, słuchu lub hematologii. Ponadto napromieniowanie półkul mózgowych, zwłaszcza u małych dzieci, wywołuje druzgocące następstwa. Kliniczna oporność na środki przeciwnowotworowe jest główną przyczyną niepowodzeń leczenia raka wieku dziecięcego, a opracowanie nowych środków o nowym profilu aktywności przeciwnowotworowej i toksyczności jest wysoce uzasadnione.

Inne nawracające/oporne guzy lite niezwiązane z ośrodkowym układem nerwowym obejmują nephroblastoma, kostniakomięsak, mięsak Ewinga, mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy i mięsaki tkanek miękkich oraz rzadsze nowotwory, takie jak wątrobiak zarodkowy, siatkówczak, rak nosogardzieli i guzy zarodkowe. W przypadku większości z tych nowotworów dostępne są protokoły leczenia pierwszego rzutu; w mniejszym stopniu proponuje się zalecenia dotyczące leczenia w przypadku nawrotu choroby. W zależności od choroby, rodzaju i lokalizacji nawrotu, leczenie może obejmować kombinacje chemioterapii ratunkowej, w tym chemioterapii wysokodawkowej z ratowaniem komórek macierzystych, radioterapię i operację.

W kilku z tych chorób temozolomid (jak również inhibitory topoizomerazy I, takie jak irynotekan i topotekan) wykazały działanie pojedynczego środka i mogą być stosowane w schematach skojarzonych.