A temozolomid és a topotekán kombinációjának vizsgálata refrakter és visszaesett gyermekkori szilárd daganatokban (TOTEM2)

A rosszindulatú gyermekkori szolid daganatok jelenlegi kezelése a kemoterápia, a műtét és bizonyos esetekben a sugárterápia kombinációját foglalja magában. Ez a multidiszciplináris megközelítés megközelítőleg 70%-os teljes gyógyulást eredményez. Mindazonáltal a rák okozta halálozás továbbra is a betegséggel összefüggő halálozás vezető oka az 1 és 19 év közötti gyermekek és serdülők körében. Ennek oka a rossz prognózisú betegségek, mint például a metasztatikus neuroblasztóma, a lágyrészek szarkóma, valamint a csont- és agydaganatok. Új, hatékony kezelési módokat kell találni a daganatos megbetegedéssel kezelt gyermekek és serdülők gyógyulási arányának további növelésére, valamint a gyógyult betegek életminőségének javítására.

A neuroblasztóma (NB) egy rosszindulatú gyermekkori daganat, amely primordiális idegi gerincsejtekből származik. Ez a daganat az összes rák 8-10%-át teszi ki, átlagosan 22 hónapos megjelenési korban. Az elsődleges daganat különböző anatómiai helyeken helyezkedhet el, például a hasban (65%), a mellkasban (19%), a medencében (2%) és a méhnyakban (1%). A legerősebb prognosztikai tényezők az életkor és a stádium. A lokalizált NB és a csecsemőkben előfordulók túlélési aránya 90%, ha a biológiai profil kedvező. Ezzel szemben Myc-N amplifikáció esetén a túlélés körülbelül 30% a hagyományos kezelés után és 70% az intenzifikáció után. A betegek több mint 50%-ának van disszeminált daganata a diagnóziskor, és az 1 évesnél idősebb betegeknél a 4. stádiumú neuroblasztóma a leggyakoribb forma. A neuroblasztóma kemoszenzitív daganat. A kemoterápia a nagy primer tumorokban javallt a térfogat csökkentésére és a biztonságos sebészi reszekció megkísérlésére, valamint a daganatos áttétek kiirtására disszeminált NB-ben. A leggyakrabban alkalmazott gyógyszerek az alkilező és platina szerek (ciklofoszfamid, melfalán, ciszplatin, karboplatin), topoizomeráz II gátlók (doxorubicin, etopozid) és vinka-alkaloidok (vinkrisztin). A nagy dózisú kemoterápiát (buszulfán, melfalán, karboplatin, etopozid) autológ csontvelő-őssejt támogatással konszolidációs kezelésként alkalmazzák áttétes betegségben szenvedő betegeknél, valamint fenntartó terápiaként retinoidsavval. Bár egy ilyen intenzív stratégia, a 4. stádiumú neuroblasztómában szenvedő, 1 évnél idősebb betegek túlélési valószínűsége kevesebb, mint 40%. Sürgősen új gyógyszerekre van szükség a visszatérő neuroblasztómában szenvedő betegek számára.

A központi idegrendszeri (CNS) daganatok összességében a második leggyakoribb rosszindulatú daganatot jelentik gyermek- és serdülőkorban. A gyermekkori primer jóindulatú és rosszindulatú agydaganatok előfordulási aránya 3,9 eset/100 000 személyév, és úgy tűnik, hogy növekszik. Az új esetek kétharmada 15 évnél fiatalabb gyermekeknél fordul elő. A központi idegrendszeri daganatokkal kapcsolatos morbiditás meghaladja az egyéb rosszindulatú daganatokét, és kétségtelenül a magával a daganattal és az agresszív multimodális terápiával kapcsolatos neurológiai és kognitív hiányosságok eredménye. A jelenlegi kezelés sebészeti reszekciót foglal magában, többnyire besugárzással és/vagy kemoterápiával kombinálva. Ez a multidiszciplináris megközelítés az agydaganatos betegek körülbelül 55%-ánál gyógyuláshoz vezet. Azonban a kisgyermekek és bizonyos rosszindulatú daganatok, például a magas fokú asztrocitómák, az agytörzsi gliomák és az atipikus teratoid/rhabdoid daganatok, valamint a metasztatikus primer neuroektodermális daganatok (PNET)/medulloblasztóma esetén a kimenetel még mindig szomorú. Ezenkívül a besugárzással és/vagy különböző kemoterápiás szerek kombinációjával végzett kezelés a tolerancia határán van, ami vese-, máj-, hallás- vagy hematológiai toxicitást vált ki. Ezenkívül az agyféltekék besugárzása, különösen kisgyermekeknél, pusztító következményeket idéz elő. A rákellenes szerekkel szembeni klinikai rezisztencia az elsődleges oka a kezelés sikertelenségének gyermekkori rák esetén, és nagyon indokolt új daganatellenes aktivitással és toxicitási profillal rendelkező új szerek kifejlesztése.

Egyéb visszaeső/refrakter nem központi idegrendszeri szolid daganatok közé tartozik a nephroblastoma, osteosarcoma, Ewing-szarkóma, rhabdomyosarcoma és lágyszöveti szarkóma, valamint ritkább daganatok, például hepatoblasztóma, retinoblasztóma, nasopharyngealis karcinóma és csírasejtes daganat. A legtöbb ilyen daganat esetében rendelkezésre állnak kezelési protokollok az első vonalbeli terápia számára; kisebb mértékben relapszus esetén kezelési javaslatokat javasolnak. A betegségtől, a visszaesés típusától és lokalizációjától függően a kezelés magában foglalhatja a mentő kemoterápia kombinációit, beleértve a nagy dózisú kemoterápiát őssejtmentéssel, sugárterápiát és műtétet.

E betegségek közül többben a temozolomid (valamint a topoizomeráz I gátlók, mint például az irinotekán és a topotekán) egyetlen hatóanyagot mutatott, és kombinált adagolási rend szerint alkalmazható.