難治性および再発小児固形腫瘍におけるトポテカンと組み合わせたテモゾロミドの研究 (TOTEM2)

悪性小児固形腫瘍の現在の治療には、化学療法、手術、および場合によっては放射線療法の組み合わせが含まれます。 この集学的アプローチにより、全体で約 70% の治癒が得られます。 それにもかかわらず、1歳から19歳までの小児および青年の疾患関連死の主な原因は、依然としてがんによる死亡です。 これは、転移性神経芽細胞腫、軟部組織の肉腫、骨および脳腫瘍などの予後不良の疾患によるものです。 がん治療を受けた小児および青年の治癒率を高め続け、治癒した患者の生活の質を改善するために、新しい有効な治療法を見つけなければなりません。

神経芽細胞腫 (NB) は、原始神経堤細胞に由来する悪性小児腫瘍です。 この腫瘍は、全がんの 8% から 10% を占め、発症年齢の中央値は 22 か月です。 原発腫瘍は、腹部 (65%)、胸部 (19%)、骨盤 (2%)、および子宮頸部 (1%) などのさまざまな解剖学的部位に位置している可能性があります。 最も強力な予後因子は年齢と病期です。 ローカライズされた NB および乳児に発生するものは、生物学的プロファイルが良好な場合、90% の生存率があります。 逆に、Myc-N 増幅の場合、生存率は従来の治療で約 30%、強化後に約 70% です。 患者の 50% 以上が診断時に播種性腫瘍を有しており、1 歳以上の患者におけるステージ 4 の神経芽細胞腫が最も頻度の高い形態です。 神経芽細胞腫は、化学療法感受性の腫瘍です。 化学療法は、体積を減らして安全な外科的切除を試み、播種性NBの腫瘍転移を根絶するために、大きな原発腫瘍に適応されます。 最も頻繁に使用される薬物は、アルキル化剤および白金剤 (シクロホスファミド、メルファラン、シスプラチン、カルボプラチン)、トポイソメラーゼ II 阻害剤 (ドキソルビシン、エトポシド)、およびビンカアルカロイド (ビンクリスチン) です。 自家骨髄幹細胞のサポートを伴う大量化学療法（ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、エトポシド）は、転移性疾患の患者の地固め療法として、またレチノイド酸による維持療法として使用されます。 このような集中的な戦略ではありますが、ステージ 4 の神経芽細胞腫の 1 歳以上の患者の生存確率は 40% 未満です。 再発性神経芽腫の患者には新しい薬が緊急に必要です。

実体としての中枢神経系 (CNS) 腫瘍は、小児期および青年期に 2 番目に多い悪性腫瘍です。 小児原発性良性および悪性脳腫瘍の発生率は、100,000 人年あたり 3.9 例であり、増加しているように見えます。 新しい症例の 3 分の 2 は 15 歳未満の子供です。 CNS 腫瘍に関連する罹患率は、他の悪性腫瘍の罹患率を上回り、間違いなく、腫瘍自体と積極的な集学的治療の両方に関連する神経学的および認知的障害の結果です。 現在の治療は外科的切除を含み、ほとんどが放射線照射および/または化学療法と組み合わされています。 この集学的アプローチにより、全脳腫瘍患者の約 55% が治癒します。 しかし、高悪性度星状細胞腫、脳幹神経膠腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、転移性原発性神経外胚葉性腫瘍 (PNET)/髄芽腫など、小さな子供や特定の悪性腫瘍の転帰は依然として悲惨です。 さらに、放射線照射および/または異なる化学療法剤の組み合わせによる治療は、耐性の限界にあり、腎臓、肝臓、聴覚、または血液毒性を誘発します。 さらに、大脳半球への照射は、特に小さな子供の場合、壊滅的な後遺症を引き起こします。 抗がん剤に対する臨床的耐性は、小児がんの治療失敗の主な理由であり、抗腫瘍活性と毒性の新しいプロファイルを備えた新しい薬剤の開発が強く保証されています。

その他の再発/難治性非 CNS 固形腫瘍には、腎芽腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、軟部肉腫、および肝芽腫、網膜芽細胞腫、鼻咽頭がん、胚細胞腫瘍などのまれな腫瘍が含まれます。 これらの腫瘍のほとんどについて、治療プロトコルは一次治療に利用できます。程度は低いですが、再発の場合には治療の推奨事項が提案されます。 疾患、種類、および再発の局在に応じて、治療には、幹細胞レスキューを伴う大量化学療法、放射線療法、および手術を含むサルベージ化学療法の組み合わせが含まれる場合があります。

これらの疾患のいくつかでは、テモゾロミド (およびイリノテカンやトポテカンなどのトポイソメラーゼ I 阻害剤) が単剤活性を示しており、併用スケジュールで使用される場合があります。