Studier av temozolomid i kombinasjon med topotekan i refraktære og residiverende pediatriske solide svulster (TOTEM2)

Nåværende behandlinger for ondartede pediatriske solide svulster involverer en kombinasjon av kjemoterapi, kirurgi og, i visse tilfeller, strålebehandling. Denne tverrfaglige tilnærmingen fører til en samlet kur på omtrent 70 %. Likevel er kreftdødelighet fortsatt den viktigste årsaken til sykdomsrelatert død hos barn og ungdom mellom 1 og 19 år. Dette skyldes sykdommer med dårlig prognose, som metastatisk nevroblastom, sarkom i bløtvev og bein- og hjernesvulster. Nye effektive behandlinger må finnes for å fortsette å øke helbredelsesraten for barn og unge som behandles for kreft, samt for å forbedre de helbredede pasientenes livskvalitet

Neuroblastom (NB) er en ondartet pediatrisk svulst avledet fra primordiale nevrale kamceller. Denne svulsten utgjør 8 % til 10 % av alle krefttilfeller med en median alder for debut på 22 måneder. Den primære svulsten kan være lokalisert på forskjellige anatomiske steder som mage (65 %), thorax (19 %), bekken (2 %) og livmorhals (1 %). De sterkeste prognostiske faktorene er alder og stadium. Lokalisert NB og de som forekommer hos spedbarn har 90 % overlevelse når den biologiske profilen er gunstig. Motsatt, ved Myc-N-amplifikasjon, er overlevelsen rundt 30 % etter konvensjonell behandling og 70 % etter intensivering. Mer enn 50 % av pasientene har en disseminert svulst ved diagnose, og nevroblastom i stadium 4 hos pasienter eldre enn 1 år representerer den hyppigste formen. Neuroblastom er en kjemosensitiv svulst. Kjemoterapi er indisert ved store primærtumorer for å redusere volumet og forsøke en sikker kirurgisk reseksjon og for å utrydde tumormetastaser i spredt NB. De mest brukte legemidlene er alkylerings- og platinamidler (cyklofosfamid, melfalan, cisplatin, karboplatin), topoisomerase II-hemmere (doksorubicin, etoposid) og vinca-alkaloider (vinkristin). Høydose kjemoterapi (busulfan, melfalan, karboplatin, etoposid) med autolog benmargsstamcellestøtte brukes som konsolideringsbehandling hos pasienter med metastatisk sykdom, samt vedlikeholdsbehandling med retinoidsyre. Selv om en så intensiv strategi, er sannsynligheten for overlevelse av pasienter over 1 år med Stage 4 neuroblastom mindre enn 40 %. Nye legemidler er påtrengende nødvendig for pasienter med tilbakevendende nevroblastom.

Svulster i sentralnervesystemet (CNS) som en enhet representerer den nest hyppigste maligniteten i barndom og ungdom. Forekomsten av primære godartede og ondartede hjernesvulster i barndommen er 3,9 tilfeller per 100 000 personår, og ser ut til å øke. To tredjedeler av de nye tilfellene er hos barn under 15 år. Sykeligheten assosiert med CNS-svulster overstiger andre maligniteter og er utvilsomt et resultat av de nevrologiske og kognitive defektene forbundet med både selve svulsten og aggressiv multimodal terapi. Dagens behandling innebærer kirurgisk reseksjon, for det meste kombinert med bestråling og/eller kjemoterapi. Denne tverrfaglige tilnærmingen fører til en kur hos omtrent 55 % av alle hjernesvulstpasienter. Imidlertid er utfallet hos små barn og visse maligniteter, som høygradige astrocytomer, hjernestammegliom og atypiske teratoide/rhabdoide svulster og metastatiske primære nevroektodermale svulster (PNET)/medulloblastom fortsatt dystert. I tillegg er behandling med bestråling og/eller kombinasjonen av forskjellige kjemoterapeutiske midler ved grensen for toleranse som induserer nyre-, lever-, auditiv eller hematologisk toksisitet. Dessuten induserer bestråling av hjernehalvdelene, spesielt hos små barn, ødeleggende følgetilstander. Klinisk resistens mot kreftmidler er den primære årsaken til behandlingssvikt ved barnekreft, og utviklingen av nye midler med en ny profil av antitumoraktivitet og toksisitet er svært berettiget.

Andre residiverende/refraktære solide svulster som ikke er CNS inkluderer nefroblastom, osteosarkom, Ewings sarkom, rabdomyosarkom og bløtdelssarkomer, og sjeldnere svulster, som hepatoblastom, retinoblastom, nasofarynx- og germcellekarsinom. For de fleste av disse svulstene er behandlingsprotokoller tilgjengelige for førstelinjebehandling; i mindre grad foreslås behandlingsanbefalinger ved tilbakefall. Avhengig av sykdom, type og lokalisering av tilbakefall, kan behandlingen omfatte kombinasjoner av bergingskjemoterapi, inkludert høydosekjemoterapi med stamcelleredning, strålebehandling og kirurgi.

I flere av disse sykdommene har temozolomid (så vel som topoisomerase I-hemmere, som irinotekan og topotekan) vist enkeltmiddelaktivitet og kan brukes i kombinasjonsplaner.