Studi sulla temozolomide in combinazione con topotecan nei tumori solidi pediatrici refrattari e recidivanti (TOTEM2)

Gli attuali trattamenti per i tumori solidi pediatrici maligni comportano una combinazione di chemioterapia, chirurgia e, in alcuni casi, radioterapia. Questo approccio multidisciplinare porta a una guarigione complessiva di circa il 70%. Tuttavia, la mortalità per cancro rimane la principale causa di morte correlata alla malattia nei bambini e negli adolescenti tra 1 e 19 anni. Ciò è dovuto a malattie a prognosi sfavorevole, come il neuroblastoma metastatico, il sarcoma nei tessuti molli e i tumori ossei e cerebrali. È necessario trovare nuovi trattamenti efficaci per continuare ad aumentare il tasso di guarigione di bambini e adolescenti trattati per cancro, nonché per migliorare la qualità della vita dei pazienti guariti

Il neuroblastoma (NB) è un tumore pediatrico maligno derivato dalle cellule primordiali della cresta neurale. Questo tumore rappresenta dall'8% al 10% di tutti i tumori con un'età media di insorgenza di 22 mesi. Il tumore primario può essere localizzato in diversi siti anatomici come addome (65%), torace (19%), pelvi (2%) e cervice (1%). I fattori prognostici più forti sono l'età e lo stadio. NB localizzato e quelli che si verificano nei neonati hanno un tasso di sopravvivenza del 90% quando il profilo biologico è favorevole. Al contrario, in caso di amplificazione Myc-N, la sopravvivenza è di circa il 30% dopo il trattamento convenzionale e del 70% dopo l'intensificazione. Più del 50% dei pazienti ha un tumore disseminato alla diagnosi e il neuroblastoma di stadio 4 nei pazienti di età superiore a 1 anno rappresenta la forma più frequente. Il neuroblastoma è un tumore chemiosensibile. La chemioterapia è indicata nei grandi tumori primari per ridurre il volume e tentare una resezione chirurgica sicura e per sradicare le metastasi tumorali in NB disseminato. I farmaci più utilizzati sono gli agenti alchilanti e del platino (ciclofosfamide, melfalan, cisplatino, carboplatino), gli inibitori della topoisomerasi II (doxorubicina, etoposide) e gli alcaloidi della vinca (vincristina). La chemioterapia ad alte dosi (busulfan, melfalan, carboplatino, etoposide) con supporto di cellule staminali autologhe del midollo osseo viene utilizzata come trattamento di consolidamento nei pazienti con malattia metastatica, nonché terapia di mantenimento con acido retinoide. Nonostante una strategia così intensiva, la probabilità di sopravvivenza dei pazienti di età superiore a 1 anno con neuroblastoma in stadio 4 è inferiore al 40%. Sono urgentemente necessari nuovi farmaci per i pazienti con neuroblastoma ricorrente.

I tumori del sistema nervoso centrale (SNC) come entità rappresentano la seconda neoplasia più frequente nell'infanzia e negli adolescenti. Il tasso di incidenza dei tumori cerebrali primari benigni e maligni dell'infanzia è di 3,9 casi per 100.000 anni-persona e sembra essere in aumento. Due terzi dei nuovi casi riguardano bambini di età inferiore ai 15 anni. La morbilità associata ai tumori del SNC supera quella di altre neoplasie ed è senza dubbio il risultato dei deficit neurologici e cognitivi associati sia al tumore stesso che alla terapia multimodale aggressiva. Il trattamento attuale prevede la resezione chirurgica, per lo più combinata con l'irradiazione e/o la chemioterapia. Questo approccio multidisciplinare porta a una cura in circa il 55% di tutti i pazienti con tumore al cervello. Tuttavia, l'esito nei bambini piccoli e in alcuni tumori maligni, come astrocitomi di alto grado, glioma del tronco encefalico e tumori teratoidi/rabdoidi atipici e tumori neuroectodermici primari metastatici (PNET)/medulloblastoma è ancora deprimente. Inoltre, il trattamento con irradiazione e/o la combinazione di diversi agenti chemioterapici è al limite della tolleranza inducendo tossicità renale, epatica, uditiva o ematologica. Inoltre, l'irradiazione agli emisferi cerebrali, specialmente nei bambini piccoli, induce sequele devastanti. La resistenza clinica agli agenti antitumorali è la ragione principale del fallimento del trattamento nel cancro infantile e lo sviluppo di nuovi agenti con un nuovo profilo di attività e tossicità antitumorale è altamente giustificato.

Altri tumori solidi recidivati/refrattari non del SNC includono nefroblastoma, osteosarcoma, sarcoma di Ewing, rabdomiosarcoma e sarcomi dei tessuti molli e tumori più rari, come epatoblastoma, retinoblastoma, carcinoma nasofaringeo e tumori a cellule germinali. Per la maggior parte di questi tumori sono disponibili protocolli terapeutici per la terapia di prima linea; in misura minore, vengono proposte raccomandazioni terapeutiche in caso di recidiva. A seconda della malattia, del tipo e della localizzazione della recidiva, il trattamento può includere combinazioni di chemioterapia di salvataggio, tra cui chemioterapia ad alte dosi con salvataggio di cellule staminali, radioterapia e chirurgia.

In molte di queste malattie, la temozolomide (così come gli inibitori della topoisomerasi I, come irinotecan e topotecan) hanno mostrato attività da singolo agente e possono essere utilizzate in schemi di combinazione.