Estudos de Temozolomida em Combinação com Topotecano em Tumores Sólidos Pediátricos Refratários e Recidivantes (TOTEM2)

Os tratamentos atuais para tumores sólidos pediátricos malignos envolvem uma combinação de quimioterapia, cirurgia e, em certos casos, radioterapia. Esta abordagem multidisciplinar leva a uma cura global de aproximadamente 70%. No entanto, a mortalidade por câncer continua sendo a principal causa de morte relacionada à doença em crianças e adolescentes entre 1 e 19 anos. Isso se deve a doenças de mau prognóstico, como neuroblastoma metastático, sarcoma em partes moles e tumores ósseos e cerebrais. Novos tratamentos eficazes devem ser encontrados para continuar aumentando a taxa de cura de crianças e adolescentes tratados de câncer, bem como melhorar a qualidade de vida dos pacientes curados

Neuroblastoma (NB) é um tumor pediátrico maligno derivado de células primordiais da crista neural. Este tumor é responsável por 8% a 10% de todos os cânceres com uma idade média de início de 22 meses. O tumor primário pode estar localizado em diferentes sítios anatômicos, como abdome (65%), tórax (19%), pelve (2%) e colo do útero (1%). Os fatores prognósticos mais fortes são a idade e o estágio. Os NB localizados e os que ocorrem em lactentes têm sobrevida de 90% quando o perfil biológico é favorável. Por outro lado, no caso da amplificação de Myc-N, a sobrevivência é de cerca de 30% após o tratamento convencional e 70% após a intensificação. Mais de 50% dos pacientes têm um tumor disseminado no momento do diagnóstico, e o neuroblastoma estágio 4 em pacientes com mais de 1 ano de idade representa a forma mais frequente. O neuroblastoma é um tumor quimiossensível. A quimioterapia é indicada em grandes tumores primários para reduzir o volume e tentar uma ressecção cirúrgica segura e para erradicar metástases tumorais em NB disseminados. As drogas mais utilizadas são agentes alquilantes e platina (ciclofosfamida, melfalano, cisplatina, carboplatina), inibidores da topoisomerase II (doxorrubicina, etoposido) e alcaloides da vinca (vincristina). Quimioterapia de alta dose (busulfan, melfalano, carboplatina, etoposídeo) com suporte autólogo de células-tronco da medula óssea é usada como tratamento de consolidação em pacientes com doença metastática, bem como terapia de manutenção com ácido retinóide. Embora seja uma estratégia tão intensiva, a probabilidade de sobrevivência de pacientes com mais de 1 ano de idade com neuroblastoma estágio 4 é inferior a 40%. Novas drogas são urgentemente necessárias para pacientes com neuroblastoma recorrente.

Os tumores do sistema nervoso central (SNC) representam a segunda entidade maligna mais frequente na infância e adolescência. A taxa de incidência de tumores cerebrais primários benignos e malignos na infância é de 3,9 casos por 100.000 pessoas-ano e parece estar aumentando. Dois terços dos novos casos são em crianças com menos de 15 anos. A morbidade associada aos tumores do SNC excede a de outras malignidades e é, sem dúvida, resultado dos déficits neurológicos e cognitivos associados ao próprio tumor e à terapia multimodal agressiva. O tratamento atual envolve ressecção cirúrgica, principalmente combinada com irradiação e/ou quimioterapia. Esta abordagem multidisciplinar leva à cura em cerca de 55% de todos os pacientes com tumor cerebral. No entanto, o resultado em crianças pequenas e certas malignidades, como astrocitomas de alto grau, glioma do tronco cerebral e tumores teratoides/rabdoides atípicos e tumores neuroectodérmicos primários metastáticos (PNET)/meduloblastoma ainda é sombrio. Além disso, o tratamento com irradiação e/ou combinação de diferentes quimioterápicos está no limite da tolerância induzindo toxicidade renal, hepática, auditiva ou hematológica. Além disso, a irradiação para os hemisférios cerebrais, especialmente em crianças pequenas, induz sequelas devastadoras. A resistência clínica aos agentes anticancerígenos é a principal razão para o fracasso do tratamento no câncer infantil e o desenvolvimento de novos agentes com um novo perfil de atividade antitumoral e toxicidade é altamente garantido.

Outros tumores sólidos recidivantes/refratários não pertencentes ao SNC incluem nefroblastoma, osteossarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma e sarcomas de tecidos moles, e tumores mais raros, como hepatoblastoma, retinoblastoma, carcinoma nasofaríngeo e tumores de células germinativas. Para a maioria desses tumores, protocolos de tratamento estão disponíveis para terapia de primeira linha; em menor grau, recomendações de tratamento são propostas em caso de recaída. Dependendo da doença, tipo e localização da recidiva, o tratamento pode incluir combinações de quimioterapia de resgate, incluindo quimioterapia de alta dose com resgate de células-tronco, radioterapia e cirurgia.

Em várias dessas doenças, a temozolomida (assim como os inibidores da topoisomerase I, como o irinotecano e o topotecano) demonstraram atividade como agente único e podem ser usados ​​em esquemas combinados.