Studies van temozolomide in combinatie met topotecan bij refractaire en recidiverende pediatrische vaste tumoren (TOTEM2)

De huidige behandelingen voor kwaadaardige solide tumoren bij kinderen omvatten een combinatie van chemotherapie, chirurgie en, in bepaalde gevallen, radiotherapie. Deze multidisciplinaire aanpak leidt tot een totale genezing van ongeveer 70%. Niettemin blijft kankersterfte de belangrijkste oorzaak van ziektegerelateerde sterfte bij kinderen en adolescenten tussen 1 en 19 jaar. Dit komt door ziekten met een slechte prognose, zoals gemetastaseerd neuroblastoom, sarcoom in zacht weefsel en bot- en hersentumoren. Er moeten nieuwe effectieve behandelingen worden gevonden om het genezingspercentage van kinderen en adolescenten die voor kanker worden behandeld te blijven verhogen en om de levenskwaliteit van de genezen patiënten te verbeteren

Neuroblastoom (NB) is een kwaadaardige tumor bij kinderen die is afgeleid van primordiale neurale lijstcellen. Deze tumor vertegenwoordigt 8% tot 10% van alle kankers met een mediane aanvangsleeftijd van 22 maanden. De primaire tumor kan zich op verschillende anatomische plaatsen bevinden, zoals de buik (65%), de thorax (19%), het bekken (2%) en de baarmoederhals (1%). De sterkste prognostische factoren zijn leeftijd en stadium. Gelokaliseerde NB en die bij zuigelingen hebben een overlevingspercentage van 90% wanneer het biologische profiel gunstig is. Omgekeerd is de overleving bij Myc-N-amplificatie ongeveer 30% na conventionele behandeling en 70% na intensivering. Meer dan 50% van de patiënten heeft een gedissemineerde tumor bij diagnose, en stadium 4 neuroblastoom bij patiënten ouder dan 1 jaar vertegenwoordigt de meest voorkomende vorm. Neuroblastoom is een chemosensitieve tumor. Chemotherapie is geïndiceerd bij grote primaire tumoren om het volume te verminderen en een veilige chirurgische resectie te proberen en om tumormetastasen in gedissemineerde NB uit te roeien. De meest gebruikte geneesmiddelen zijn alkylerende en platinamiddelen (cyclofosfamide, melfalan, cisplatine, carboplatine), topoisomerase II-remmers (doxorubicine, etoposide) en vinca-alkaloïden (vincristine). Hooggedoseerde chemotherapie (busulfan, melfalan, carboplatine, etoposide) met autologe beenmergstamcelondersteuning wordt gebruikt als consolidatiebehandeling bij patiënten met gemetastaseerde ziekte, evenals als onderhoudstherapie met retinoïdezuur. Hoewel zo'n intensieve strategie, is de overlevingskans van patiënten ouder dan 1 jaar met stadium 4 neuroblastoom minder dan 40%. Er zijn dringend nieuwe medicijnen nodig voor patiënten met recidiverend neuroblastoom.

Tumoren in het centrale zenuwstelsel (CZS) vertegenwoordigen als geheel de op één na meest voorkomende maligniteit bij kinderen en adolescenten. De incidentie van primaire goedaardige en kwaadaardige hersentumoren bij kinderen is 3,9 gevallen per 100.000 persoonsjaren en lijkt toe te nemen. Twee derde van de nieuwe gevallen betreft kinderen jonger dan 15 jaar. De morbiditeit geassocieerd met CZS-tumoren overtreft die van andere maligniteiten en is ongetwijfeld een gevolg van de neurologische en cognitieve tekortkomingen die verband houden met zowel de tumor zelf als agressieve multimodale therapie. De huidige behandeling omvat chirurgische resectie, meestal gecombineerd met bestraling en/of chemotherapie. Deze multidisciplinaire aanpak leidt tot genezing bij ongeveer 55% van alle hersentumorpatiënten. De uitkomst bij kleine kinderen en bepaalde maligniteiten, zoals hooggradige astrocytomen, hersenstamglioom en atypische teratoïde/rhabdoïde tumoren en metastatische primaire neuroectodermale tumoren (PNET)/medulloblastoom is echter nog steeds somber. Bovendien bevindt de behandeling met bestraling en/of de combinatie van verschillende chemotherapeutische middelen zich op de grens van tolerantie, waardoor nier-, lever-, gehoor- of hematologische toxiciteit wordt veroorzaakt. Bovendien veroorzaakt bestraling van de hersenhelften, vooral bij kleine kinderen, verwoestende gevolgen. Klinische resistentie tegen antikankermiddelen is de belangrijkste reden voor het falen van de behandeling bij kinderkanker en de ontwikkeling van nieuwe middelen met een nieuw profiel van antitumoractiviteit en toxiciteit is zeer gerechtvaardigd.

Andere recidiverende/refractaire niet-CZS solide tumoren omvatten nefroblastoom, osteosarcoom, Ewing-sarcoom, rabdomyosarcoom en wekedelensarcomen, en zeldzamere tumoren, zoals hepatoblastoom, retinoblastoom, nasofarynxcarcinoom en kiemceltumoren. Voor de meeste van deze tumoren zijn behandelprotocollen beschikbaar voor eerstelijnstherapie; in mindere mate worden behandeladviezen voorgesteld bij terugval. Afhankelijk van de ziekte, het type en de lokalisatie van de terugval, kan de behandeling combinaties van salvage-chemotherapie omvatten, waaronder hooggedoseerde chemotherapie met stamcelredding, radiotherapie en chirurgie.

Bij verschillende van deze ziekten is temozolomide (evenals topoisomerase I-remmers, zoals irinotecan en topotecan) als monotherapie werkzaam gebleken en kan in combinatieschema's worden gebruikt.