Studien zu Temozolomid in Kombination mit Topotecan bei refraktären und rezidivierenden soliden Tumoren bei Kindern (TOTEM2)

Gegenwärtige Behandlungen für bösartige pädiatrische solide Tumore umfassen eine Kombination aus Chemotherapie, Operation und in bestimmten Fällen Strahlentherapie. Dieser multidisziplinäre Ansatz führt zu einer Gesamtheilung von etwa 70 %. Dennoch bleibt die Krebssterblichkeit die häufigste krankheitsbedingte Todesursache bei Kindern und Jugendlichen zwischen 1 und 19 Jahren. Grund dafür sind Erkrankungen mit schlechter Prognose wie metastasierendes Neuroblastom, Weichteilsarkom sowie Knochen- und Hirntumore. Es müssen neue wirksame Therapien gefunden werden, um die Heilungsrate von krebsbehandelten Kindern und Jugendlichen weiter zu erhöhen und die Lebensqualität der geheilten Patienten zu verbessern

Das Neuroblastom (NB) ist ein bösartiger pädiatrischer Tumor, der aus primordialen Neuralleistenzellen stammt. Dieser Tumor macht 8 % bis 10 % aller Krebserkrankungen mit einem mittleren Erkrankungsalter von 22 Monaten aus. Der Primärtumor kann an verschiedenen anatomischen Stellen wie Abdomen (65 %), Thorax (19 %), Becken (2 %) und Cervix (1 %) lokalisiert sein. Die stärksten prognostischen Faktoren sind Alter und Stadium. Lokalisierte NB und solche, die bei Säuglingen auftreten, haben eine Überlebensrate von 90 %, wenn das biologische Profil günstig ist. Umgekehrt beträgt die Überlebensrate bei Myc-N-Amplifikation etwa 30 % nach konventioneller Behandlung und 70 % nach Intensivierung. Mehr als 50 % der Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose einen disseminierten Tumor, und das Neuroblastom im Stadium 4 bei Patienten, die älter als 1 Jahr sind, stellt die häufigste Form dar. Das Neuroblastom ist ein chemosensitiver Tumor. Bei großen Primärtumoren ist eine Chemotherapie indiziert, um das Volumen zu reduzieren und eine sichere chirurgische Resektion zu versuchen sowie Tumormetastasen bei disseminierter NB zu eradizieren. Die am häufigsten verwendeten Medikamente sind Alkylierungs- und Platinmittel (Cyclophosphamid, Melphalan, Cisplatin, Carboplatin), Topoisomerase-II-Hemmer (Doxorubicin, Etoposid) und Vinca-Alkaloide (Vincristin). Eine Hochdosis-Chemotherapie (Busulfan, Melphalan, Carboplatin, Etoposid) mit Unterstützung autologer Knochenmarkstammzellen wird als Konsolidierungsbehandlung bei Patienten mit metastasierter Erkrankung sowie als Erhaltungstherapie mit Retinsäure eingesetzt. Trotz einer solch intensiven Strategie beträgt die Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten über 1 Jahr mit Neuroblastom im Stadium 4 weniger als 40 %. Für Patienten mit rezidivierendem Neuroblastom werden dringend neue Medikamente benötigt.

Tumore des Zentralnervensystems (ZNS) stellen als Gesamtheit die zweithäufigste bösartige Erkrankung im Kindes- und Jugendalter dar. Die Inzidenzrate von primären gutartigen und bösartigen Hirntumoren im Kindesalter beträgt 3,9 Fälle pro 100.000 Personenjahre und scheint zuzunehmen. Zwei Drittel der neuen Fälle betreffen Kinder unter 15 Jahren. Die mit ZNS-Tumoren verbundene Morbidität übersteigt die anderer Malignome und ist zweifellos ein Ergebnis der neurologischen und kognitiven Defizite, die sowohl mit dem Tumor selbst als auch mit einer aggressiven multimodalen Therapie verbunden sind. Die derzeitige Behandlung umfasst die chirurgische Resektion, meist kombiniert mit Bestrahlung und/oder Chemotherapie. Dieser multidisziplinäre Ansatz führt bei etwa 55 % aller Hirntumorpatienten zu einer Heilung. Die Ergebnisse bei Kleinkindern und bestimmten bösartigen Erkrankungen wie hochgradigen Astrozytomen, Hirnstammgliomen und atypischen teratoiden/rhabdoiden Tumoren und metastasierenden primären neuroektodermalen Tumoren (PNET)/Medulloblastomen sind jedoch immer noch düster. Darüber hinaus liegt die Behandlung mit Bestrahlung und/oder der Kombination verschiedener Chemotherapeutika an der Toleranzgrenze, was zu Nieren-, Leber-, Gehör- oder hämatologischer Toxizität führt. Darüber hinaus führt die Bestrahlung der Gehirnhälften, insbesondere bei kleinen Kindern, zu verheerenden Folgen. Klinische Resistenz gegen Antikrebsmittel ist der Hauptgrund für Behandlungsversagen bei Krebs im Kindesalter, und die Entwicklung neuer Mittel mit einem neuen Profil von Antitumoraktivität und Toxizität ist dringend erforderlich.

Andere rezidivierende/refraktäre solide Nicht-ZNS-Tumoren umfassen Nephroblastom, Osteosarkom, Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom und Weichteilsarkome sowie seltenere Tumore wie Hepatoblastom, Retinoblastom, Nasopharynxkarzinom und Keimzelltumoren. Für die meisten dieser Tumoren sind Behandlungsprotokolle für die Erstlinientherapie verfügbar; in geringerem Umfang werden Behandlungsempfehlungen im Falle eines Rückfalls vorgeschlagen. Je nach Krankheit, Art und Lokalisation des Rückfalls kann die Behandlung Kombinationen aus Salvage-Chemotherapie, einschließlich Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzellenrettung, Strahlentherapie und Operation umfassen.

Bei mehreren dieser Erkrankungen hat Temozolomid (sowie Topoisomerase-I-Hemmer wie Irinotecan und Topotecan) als Einzelwirkstoff Wirkung gezeigt und kann in Kombinationsschemata angewendet werden.