Estudios de temozolomida en combinación con topotecán en tumores sólidos pediátricos refractarios y recidivantes (TOTEM2)

Los tratamientos actuales para los tumores sólidos pediátricos malignos implican una combinación de quimioterapia, cirugía y, en ciertos casos, radioterapia. Este enfoque multidisciplinario conduce a una curación general de aproximadamente el 70%. Sin embargo, la mortalidad por cáncer sigue siendo la principal causa de muerte relacionada con la enfermedad en niños y adolescentes entre 1 y 19 años. Esto se debe a enfermedades de mal pronóstico, como el neuroblastoma metastásico, el sarcoma en tejidos blandos y los tumores óseos y cerebrales. Es necesario encontrar nuevos tratamientos eficaces para seguir aumentando la tasa de curación de niños y adolescentes tratados por cáncer, así como para mejorar la calidad de vida de los pacientes curados

El neuroblastoma (NB) es un tumor pediátrico maligno derivado de las células primordiales de la cresta neural. Este tumor representa del 8% al 10% de todos los cánceres con una mediana de edad de aparición de 22 meses. El tumor primario puede estar localizado en diferentes sitios anatómicos como abdomen (65%), tórax (19%), pelvis (2%) y cuello uterino (1%). Los factores pronósticos más fuertes son la edad y el estadio. Los NB localizados y los que ocurren en lactantes tienen una supervivencia del 90% cuando el perfil biológico es favorable. Por el contrario, en caso de amplificación de Myc-N, la supervivencia es de alrededor del 30 % tras el tratamiento convencional y del 70 % tras la intensificación. Más del 50% de los pacientes tienen un tumor diseminado al momento del diagnóstico, y el neuroblastoma en estadio 4 en pacientes mayores de 1 año representa la forma más frecuente. El neuroblastoma es un tumor quimiosensible. La quimioterapia está indicada en tumores primarios grandes para reducir el volumen e intentar una resección quirúrgica segura y erradicar las metástasis tumorales en NB diseminados. Los fármacos más utilizados son los alquilantes y los derivados del platino (ciclofosfamida, melfalán, cisplatino, carboplatino), los inhibidores de la topoisomerasa II (doxorrubicina, etopósido) y los alcaloides de la vinca (vincristina). La quimioterapia de dosis alta (busulfán, melfalán, carboplatino, etopósido) con apoyo de células madre autólogas de la médula ósea se usa como tratamiento de consolidación en pacientes con enfermedad metastásica, así como terapia de mantenimiento con ácido retinoide. A pesar de ser una estrategia tan intensiva, la probabilidad de supervivencia de los pacientes mayores de 1 año con neuroblastoma en estadio 4 es inferior al 40 %. Se necesitan urgentemente nuevos medicamentos para los pacientes con neuroblastoma recurrente.

Los tumores del sistema nervioso central (SNC) como entidad representan la segunda neoplasia maligna más frecuente en la niñez y la adolescencia. La tasa de incidencia de tumores cerebrales benignos y malignos primarios infantiles es de 3,9 casos por 100 000 años-persona, y parece estar aumentando. Dos tercios de los casos nuevos son en niños menores de 15 años. La morbilidad asociada con los tumores del SNC supera a la de otras neoplasias malignas y es, sin duda, el resultado de los déficits neurológicos y cognitivos asociados tanto con el tumor mismo como con la terapia multimodal agresiva. El tratamiento actual implica la resección quirúrgica, en su mayoría combinada con radiación y/o quimioterapia. Este enfoque multidisciplinario conduce a una cura en aproximadamente el 55% de todos los pacientes con tumores cerebrales. Sin embargo, el resultado en niños pequeños y ciertas neoplasias malignas, como los astrocitomas de alto grado, el glioma del tronco encefálico y los tumores teratoides/rabdoides atípicos y los tumores neuroectodérmicos primarios metastásicos (PNET)/meduloblastoma sigue siendo desalentador. Además, el tratamiento con irradiación y/o la combinación de diferentes agentes quimioterapéuticos está en el límite de tolerancia induciendo toxicidad renal, hepática, auditiva o hematológica. Además, la irradiación a los hemisferios cerebrales, especialmente en niños pequeños, provoca secuelas devastadoras. La resistencia clínica a los agentes anticancerosos es la razón principal del fracaso del tratamiento en el cáncer infantil y el desarrollo de nuevos agentes con un nuevo perfil de actividad antitumoral y toxicidad está muy justificado.

Otros tumores sólidos fuera del SNC en recaída/refractarios incluyen nefroblastoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma y sarcomas de tejidos blandos, y tumores más raros, como hepatoblastoma, retinoblastoma, carcinoma nasofaríngeo y tumores de células germinales. Para la mayoría de estos tumores, los protocolos de tratamiento están disponibles como terapia de primera línea; en menor medida, se proponen recomendaciones de tratamiento en caso de recaída. Según la enfermedad, el tipo y la localización de la recaída, el tratamiento puede incluir combinaciones de quimioterapia de rescate, incluida la quimioterapia de dosis alta con rescate de células madre, radioterapia y cirugía.

En varias de estas enfermedades, la temozolomida (así como los inhibidores de la topoisomerasa I, como el irinotecán y el topotecán) han mostrado actividad como agente único y pueden usarse en esquemas combinados.