Temotsolomidin yhdistelmän kanssa topotekaanin kanssa tehdyt tutkimukset lasten kiinteissä kasvaimissa, jotka ovat refraktaarisia ja uusiutuneita (TOTEM2)

Nykyiset lasten pahanlaatuisten kiinteiden kasvainten hoidot sisältävät kemoterapian, leikkauksen ja tietyissä tapauksissa sädehoidon yhdistelmän. Tämä monitieteinen lähestymistapa johtaa noin 70 %:n kokonaisparantumiseen. Siitä huolimatta syöpäkuolleisuus on edelleen yleisin 1–19-vuotiaiden lasten ja nuorten sairauskuolemien syy. Tämä johtuu huonon ennusteen omaavista sairauksista, kuten metastaattinen neuroblastooma, pehmytkudoksen sarkooma sekä luu- ja aivokasvaimet. Uusia tehokkaita hoitokeinoja on löydettävä, jotta syöpään hoidettujen lasten ja nuorten paranemisastetta voidaan jatkaa ja parantaa parantuneiden potilaiden elämänlaatua

Neuroblastooma (NB) on pahanlaatuinen lasten kasvain, joka on peräisin primordiaalisista hermonharjasoluista. Tämä kasvain muodostaa 8–10 prosenttia kaikista syövistä, ja sen puhkeamisen mediaaniikä on 22 kuukautta. Primaarinen kasvain voi sijaita eri anatomisissa paikoissa, kuten vatsassa (65 %), rintakehässä (19 %), lantiossa (2 %) ja kohdunkaulassa (1 %). Vahvimmat prognostiset tekijät ovat ikä ja vaihe. Paikallisilla NB:llä ja pikkulapsilla esiintyvillä on 90 % eloonjäämisaste, kun biologinen profiili on suotuisa. Sitä vastoin Myc-N-monistuksen tapauksessa eloonjääminen on noin 30 % tavanomaisen hoidon jälkeen ja 70 % tehostamisen jälkeen. Yli 50 %:lla potilaista on disseminoitunut kasvain diagnoosin yhteydessä, ja yli 1-vuotiaiden potilaiden vaiheen 4 neuroblastooma on yleisin muoto. Neuroblastooma on kemosensitiivinen kasvain. Kemoterapia on tarkoitettu suurille primaarisille kasvaimille tilavuuden pienentämiseksi ja turvallisen kirurgisen resektion yrittämiseksi sekä kasvaimen metastaasien hävittämiseksi disseminoituneesta NB:stä. Yleisimmin käytettyjä lääkkeitä ovat alkyloivat ja platinaaineet (syklofosfamidi, melfalaani, sisplatiini, karboplatiini), topoisomeraasi II:n estäjät (doksorubisiini, etoposidi) ja vinka-alkaloidit (vinkristiini). Suuriannoksisia kemoterapiaa (busulfaani, melfalaani, karboplatiini, etoposidi) autologisella luuytimen kantasolutuella käytetään konsolidointihoitona potilailla, joilla on metastaattinen sairaus, sekä ylläpitohoitona retinoidihapolla. Vaikka strategia on niin intensiivinen, yli 1-vuotiaiden potilaiden, joilla on vaiheen 4 neuroblastooma, eloonjäämistodennäköisyys on alle 40 %. Uusia lääkkeitä tarvitaan kiireesti potilaille, joilla on uusiutuva neuroblastooma.

Keskushermoston (CNS) kasvaimet ovat kokonaisuutena toiseksi yleisin pahanlaatuinen kasvain lapsuudessa ja nuoruudessa. Lapsuuden primaaristen hyvänlaatuisten ja pahanlaatuisten aivokasvainten ilmaantuvuus on 3,9 tapausta 100 000 henkilötyövuotta kohden, ja se näyttää kasvavan. Kaksi kolmasosaa uusista tapauksista on alle 15-vuotiailla lapsilla. Keskushermoston kasvaimiin liittyvä sairastuvuus ylittää muiden pahanlaatuisten kasvainten sairastuvuuden ja johtuu epäilemättä sekä kasvaimeen itseensä että aggressiiviseen multimodaaliseen hoitoon liittyvistä neurologisista ja kognitiivisista puutteista. Nykyiseen hoitoon kuuluu kirurginen resektio, enimmäkseen yhdistettynä säteilytykseen ja/tai kemoterapiaan. Tämä monitieteinen lähestymistapa johtaa parantumiseen noin 55 %:lla kaikista aivokasvainpotilaista. Pienten lasten ja tiettyjen pahanlaatuisten kasvainten, kuten korkealaatuisten astrosytoomien, aivorungon gliooman ja epätyypillisten teratoidisten/rabdoidisten kasvainten ja metastaattisten primääristen neuroektodermaalisten kasvainten (PNET)/medulloblastooman, tulos on kuitenkin edelleen synkkä. Lisäksi säteilytys ja/tai erilaisten kemoterapeuttisten aineiden yhdistelmä on sietokyvyn rajalla, mikä aiheuttaa munuais-, maksa-, kuulo- tai hematologista toksisuutta. Lisäksi aivopuoliskoihin kohdistuva säteilytys, erityisesti pienillä lapsilla, aiheuttaa tuhoisia seurauksia. Kliininen resistenssi syöpälääkkeille on ensisijainen syy hoidon epäonnistumiseen lapsuuden syövässä, ja uusien aineiden kehittäminen, joilla on uusi kasvainten vastainen aktiivisuus ja toksisuus, on erittäin perusteltua.

Muita uusiutuneita/refraktorisia ei-CNS-kiinteitä kasvaimia ovat nefroblastooma, osteosarkooma, Ewingin sarkooma, rabdomyosarkooma ja pehmytkudossarkoomat sekä harvinaisemmat kasvaimet, kuten hepatoblastooma, retinoblastooma, nenänielun karsinooma ja sukusolukasvain. Useimmille näistä kasvaimista on saatavilla hoitoprotokollat ​​ensilinjan hoitoon; vähemmässä määrin hoitosuosituksia ehdotetaan uusiutumisen varalta. Riippuen taudista, tyypistä ja pahenemispaikasta, hoitoon voi kuulua pelastavan kemoterapian yhdistelmiä, mukaan lukien suuriannoksinen kemoterapia kantasolujen pelastamiseen, sädehoito ja leikkaus.

Useissa näistä sairauksista temotsolomidi (samoin kuin topoisomeraasi I:n estäjät, kuten irinotekaani ja topotekaani) ovat osoittaneet aktiivisuutta yksinään, ja sitä voidaan käyttää yhdistelmähoitoina.