Исследования темозоломида в комбинации с топотеканом при рефрактерных и рецидивирующих солидных опухолях у детей (TOTEM2)

Современные методы лечения злокачественных солидных опухолей у детей включают сочетание химиотерапии, хирургического вмешательства и, в некоторых случаях, лучевой терапии. Такой мультидисциплинарный подход приводит к общему излечению примерно в 70%. Тем не менее смертность от рака остается ведущей причиной смертности от болезней среди детей и подростков в возрасте от 1 до 19 лет. Это связано с заболеваниями с неблагоприятным прогнозом, такими как метастатическая нейробластома, саркома мягких тканей и опухоли костей и головного мозга. Необходимо найти новые эффективные методы лечения, чтобы продолжать увеличивать показатели излечения детей и подростков, пролеченных от рака, а также улучшать качество жизни вылеченных пациентов.

Нейробластома (НБ) — злокачественная опухоль у детей, происходящая из первичных клеток нервного гребня. Эта опухоль составляет от 8% до 10% всех видов рака со средним возрастом начала 22 месяца. Первичная опухоль может располагаться в различных анатомических областях, таких как брюшная полость (65%), грудная клетка (19%), таз (2%) и шейка матки (1%). Самыми сильными прогностическими факторами являются возраст и стадия. Локализованный НБ и те, которые встречаются у младенцев, имеют 90% выживаемость при благоприятном биологическом профиле. И наоборот, в случае амплификации Myc-N выживаемость составляет около 30% после обычного лечения и 70% после интенсификации. Более 50% пациентов имеют диссеминированную опухоль при постановке диагноза, и нейробластома 4 стадии у пациентов старше 1 года представляет собой наиболее частую форму. Нейробластома является химиочувствительной опухолью. Химиотерапия показана при больших первичных опухолях, чтобы уменьшить объем и попытаться выполнить безопасную хирургическую резекцию, а также для ликвидации метастазов опухоли при диссеминированном НБ. Наиболее часто применяемыми препаратами являются алкилирующие и платиновые средства (циклофосфамид, мелфалан, цисплатин, карбоплатин), ингибиторы топоизомеразы II (доксорубицин, этопозид) и барвинковые алкалоиды (винкристин). Высокодозная химиотерапия (бусульфан, мелфалан, карбоплатин, этопозид) с поддержкой аутологичными стволовыми клетками костного мозга используется в качестве консолидирующего лечения у пациентов с метастатическим заболеванием, а также в качестве поддерживающей терапии ретиноидной кислотой. Несмотря на такую ​​интенсивную стратегию, вероятность выживания пациентов старше 1 года с нейробластомой 4 стадии составляет менее 40%. Новые лекарства срочно необходимы для пациентов с рецидивирующей нейробластомой.

Опухоли центральной нервной системы (ЦНС) представляют собой второе по частоте злокачественное новообразование в детском и подростковом возрасте. Заболеваемость первичными доброкачественными и злокачественными опухолями головного мозга у детей составляет 3,9 случая на 100 000 человеко-лет и, по-видимому, увеличивается. Две трети новых случаев приходится на детей в возрасте до 15 лет. Заболеваемость, связанная с опухолями ЦНС, превышает таковую при других злокачественных новообразованиях и, несомненно, является результатом неврологического и когнитивного дефицита, связанного как с самой опухолью, так и с агрессивной мультимодальной терапией. Текущее лечение включает хирургическую резекцию, в основном в сочетании с облучением и/или химиотерапией. Этот междисциплинарный подход приводит к излечению примерно 55% всех пациентов с опухолью головного мозга. Однако результаты у маленьких детей и некоторых злокачественных новообразований, таких как астроцитомы высокой степени злокачественности, глиомы ствола головного мозга, атипичные тератоидные/рабдоидные опухоли и метастатические первичные нейроэктодермальные опухоли (ПНЭО)/медуллобластомы, по-прежнему неутешительны. Кроме того, лечение облучением и/или комбинацией различных химиотерапевтических агентов находится на пределе переносимости, вызывая почечную, печеночную, слуховую или гематологическую токсичность. Более того, облучение полушарий головного мозга, особенно у маленьких детей, вызывает разрушительные последствия. Клиническая резистентность к противоопухолевым препаратам является основной причиной неэффективности лечения рака у детей, поэтому разработка новых препаратов с новым профилем противоопухолевой активности и токсичности весьма оправдана.

Другие рецидивирующие/рефрактерные солидные опухоли вне ЦНС включают нефробластому, остеосаркому, саркому Юинга, рабдомиосаркому и саркому мягких тканей, а также более редкие опухоли, такие как гепатобластома, ретинобластома, рак носоглотки и опухоли зародышевых клеток. Для большинства этих опухолей доступны протоколы лечения для терапии первой линии; в меньшей степени предлагаются лечебные рекомендации при рецидивах. В зависимости от заболевания, типа и локализации рецидива лечение может включать комбинацию спасительной химиотерапии, включая высокодозную химиотерапию со спасением стволовых клеток, лучевую терапию и хирургию.

При некоторых из этих заболеваний темозоломид (а также ингибиторы топоизомеразы I, такие как иринотекан и топотекан) продемонстрировал активность монотерапии и может использоваться в комбинированных режимах.