Studier av temozolomid i kombination med topotekan vid refraktära och återfallande pediatriska solida tumörer (TOTEM2)

Nuvarande behandlingar för maligna pediatriska solida tumörer involverar en kombination av kemoterapi, kirurgi och, i vissa fall, strålbehandling. Detta multidisciplinära tillvägagångssätt leder till ett totalt botemedel på cirka 70 %. Ändå är cancerdödligheten fortfarande den vanligaste orsaken till sjukdomsrelaterad död hos barn och ungdomar mellan 1 och 19 år. Detta beror på sjukdomar med dålig prognos, såsom metastaserande neuroblastom, sarkom i mjukvävnad samt ben- och hjärntumörer. Nya effektiva behandlingar måste hittas för att fortsätta att öka botningsfrekvensen för barn och ungdomar som behandlas för cancer, samt för att förbättra de botade patienternas livskvalitet

Neuroblastom (NB) är en malign pediatrisk tumör som härrör från primordiala neurala crestceller. Denna tumör står för 8% till 10% av alla cancerformer med en medianålder för debut på 22 månader. Den primära tumören kan vara lokaliserad på olika anatomiska platser såsom buken (65 %), bröstkorgen (19 %), bäckenet (2 %) och livmoderhalsen (1 %). De starkaste prognostiska faktorerna är ålder och stadium. Lokaliserade NB och de som förekommer hos spädbarn har en överlevnadsgrad på 90 % när den biologiska profilen är gynnsam. Omvänt, vid Myc-N-amplifiering är överlevnaden cirka 30 % efter konventionell behandling och 70 % efter intensifiering. Mer än 50 % av patienterna har en spridd tumör vid diagnos, och neuroblastom i stadium 4 hos patienter äldre än 1 år är den vanligaste formen. Neuroblastom är en kemokänslig tumör. Kemoterapi är indicerat vid stora primära tumörer för att minska volymen och försöka en säker kirurgisk resektion och för att utrota tumörmetastaser i spridd NB. De mest använda läkemedlen är alkylerande och platinamedel (cyklofosfamid, melfalan, cisplatin, karboplatin), topoisomeras II-hämmare (doxorubicin, etoposid) och vinkaalkaloider (vinkristin). Högdos kemoterapi (busulfan, melfalan, karboplatin, etoposid) med autologt benmärgsstamcellsstöd används som konsolideringsbehandling hos patienter med metastaserande sjukdom, samt underhållsbehandling med retinoidsyra. Även om det är en sådan intensiv strategi är sannolikheten för överlevnad för patienter över 1 år med neuroblastom i steg 4 mindre än 40 %. Nya läkemedel behövs akut för patienter med återkommande neuroblastom.

Tumörer i centrala nervsystemet (CNS) som en enhet representerar den näst vanligaste maligniteten hos barn och ungdomar. Incidensen av primära godartade och maligna hjärntumörer i barndomen är 3,9 fall per 100 000 personår och verkar öka. Två tredjedelar av de nya fallen är hos barn under 15 år. Sjukligheten associerad med CNS-tumörer överstiger de för andra maligniteter och är utan tvekan ett resultat av de neurologiska och kognitiva bristerna som är förknippade med både själva tumören och aggressiv multimodal terapi. Nuvarande behandling innebär kirurgisk resektion, mestadels kombinerad med bestrålning och/eller kemoterapi. Detta multidisciplinära tillvägagångssätt leder till ett botemedel hos cirka 55 % av alla hjärntumörpatienter. Utfallet hos små barn och vissa maligniteter, såsom höggradiga astrocytom, hjärnstamgliom och atypiska teratoida/rhabdoida tumörer och metastaserande primära neuroektodermala tumörer (PNET)/medulloblastom är dock fortfarande dyster. Dessutom är behandling med bestrålning och/eller kombinationen av olika kemoterapeutiska medel vid gränsen för tolerans som inducerar njur-, lever-, hörsel- eller hematologisk toxicitet. Dessutom framkallar bestrålning av hjärnhalvorna, särskilt hos små barn, förödande följdsjukdomar. Klinisk resistens mot anticancermedel är den primära orsaken till behandlingsmisslyckande vid barncancer och utvecklingen av nya medel med en ny profil av antitumöraktivitet och toxicitet är mycket motiverad.

Andra återfallande/refraktära icke-CNS solida tumörer inkluderar nefroblastom, osteosarkom, Ewings sarkom, rabdomyosarkom och mjukdelssarkom, och sällsynta tumörer, såsom hepatoblastom, retinoblastom, nasofarynx- och germcellkarcinom. För de flesta av dessa tumörer finns behandlingsprotokoll tillgängliga för förstahandsbehandling; i mindre utsträckning föreslås behandlingsrekommendationer vid återfall. Beroende på sjukdom, typ och lokalisering av återfall kan behandlingen inkludera kombinationer av räddningskemoterapi, inklusive högdoskemoterapi med stamcellsräddning, strålbehandling och kirurgi.

I flera av dessa sjukdomar har temozolomid (såväl som topoisomeras I-hämmare, såsom irinotekan och topotekan) visat aktivitet som enstaka medel och kan användas i kombinationsscheman.