Undersøgelser af temozolomid i kombination med topotecan i refraktære og recidiverende pædiatriske solide tumorer (TOTEM2)

Nuværende behandlinger for ondartede pædiatriske solide tumorer involverer en kombination af kemoterapi, kirurgi og i visse tilfælde strålebehandling. Denne tværfaglige tilgang fører til en samlet helbredelse på cirka 70 %. Ikke desto mindre er kræftdødelighed fortsat den hyppigste årsag til sygdomsrelateret død hos børn og unge mellem 1 og 19 år. Dette skyldes sygdomme med dårlig prognose, såsom metastatisk neuroblastom, sarkom i blødt væv og knogle- og hjernetumorer. Nye effektive behandlinger skal findes for fortsat at øge helbredelsesraten for børn og unge, der behandles for kræft, samt for at forbedre de helbredte patienters livskvalitet

Neuroblastom (NB) er en ondartet pædiatrisk tumor afledt af primordiale neurale kamceller. Denne tumor tegner sig for 8% til 10% af alle kræfttilfælde med en medianalder for debut på 22 måneder. Den primære tumor kan være lokaliseret på forskellige anatomiske steder såsom mave (65 %), thorax (19 %), bækken (2 %) og livmoderhals (1 %). De stærkeste prognostiske faktorer er alder og stadium. Lokaliseret NB og de, der forekommer hos spædbørn, har en overlevelsesrate på 90 %, når den biologiske profil er gunstig. Omvendt er overlevelsen i tilfælde af Myc-N amplifikation omkring 30 % efter konventionel behandling og 70 % efter intensivering. Mere end 50 % af patienterne har en dissemineret tumor ved diagnosen, og trin 4 neuroblastom hos patienter ældre end 1 år repræsenterer den hyppigste form. Neuroblastom er en kemosensitiv tumor. Kemoterapi er indiceret ved store primære tumorer for at reducere volumen og forsøge en sikker kirurgisk resektion og for at udrydde tumormetastaser i dissemineret NB. De hyppigst anvendte lægemidler er alkylerings- og platinmidler (cyclophosphamid, melphalan, cisplatin, carboplatin), topoisomerase II-hæmmere (doxorubicin, etoposid) og vinca-alkaloider (vincristin). Højdosis kemoterapi (busulfan, melphalan, carboplatin, etoposid) med autolog knoglemarvsstamcellestøtte bruges som konsolideringsbehandling hos patienter med metastatisk sygdom samt vedligeholdelsesbehandling med retinoidsyre. Selvom en sådan intensiv strategi er, er sandsynligheden for overlevelse af patienter over 1 år med trin 4 neuroblastom mindre end 40 %. Der er et presserende behov for nye lægemidler til patienter med tilbagevendende neuroblastom.

Centralnervesystemet (CNS) tumorer som en enhed repræsenterer den næsthyppigste malignitet i barndom og unge. Hyppigheden af ​​primære benigne og ondartede hjernetumorer i barndommen er 3,9 tilfælde pr. 100.000 personår og ser ud til at være stigende. To tredjedele af de nye tilfælde er hos børn under 15 år. Sygeligheden forbundet med CNS-tumorer overstiger den for andre maligniteter og er utvivlsomt et resultat af de neurologiske og kognitive mangler forbundet med både selve tumoren og aggressiv multimodal terapi. Nuværende behandling involverer kirurgisk resektion, for det meste kombineret med bestråling og/eller kemoterapi. Denne tværfaglige tilgang fører til en kur hos omkring 55 % af alle hjernetumorpatienter. Resultatet hos små børn og visse maligniteter, såsom højgradige astrocytomer, hjernestammegliom og atypiske teratoide/rhabdoide tumorer og metastatiske primære neuroektodermale tumorer (PNET)/medulloblastom er dog stadig dyster. Derudover er behandling med bestråling og/eller kombinationen af ​​forskellige kemoterapeutiske midler på grænsen af ​​tolerance, hvilket inducerer nyre-, lever-, auditiv eller hæmatologisk toksicitet. Desuden inducerer bestråling af hjernehalvdelene, især hos små børn, ødelæggende følgesygdomme. Klinisk resistens over for anticancermidler er den primære årsag til behandlingssvigt i børnekræft, og udviklingen af ​​nye midler med en ny profil af antitumoraktivitet og toksicitet er yderst berettiget.

Andre recidiverende/refraktære ikke-CNS solide tumorer omfatter nefroblastom, osteosarkom, Ewings sarkom, rhabdomyosarkom og bløddelssarkomer og sjældnere tumorer, såsom hepatoblastom, retinoblastom, nasopharyngeal carcinom, nasopharyngeal carcinom. For de fleste af disse tumorer er behandlingsprotokoller tilgængelige for førstelinjebehandling; i mindre omfang foreslås behandlingsanbefalinger ved tilbagefald. Afhængigt af sygdom, type og lokalisering af tilbagefald kan behandlingen omfatte kombinationer af redningskemoterapi, herunder højdosis kemoterapi med stamcelleredning, strålebehandling og kirurgi.

I flere af disse sygdomme har temozolomid (såvel som topoisomerase I-hæmmere, såsom irinotecan og topotecan) vist enkeltstofaktivitet og kan anvendes i kombinationsskemaer.