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AVN944（一种 IMPDH 抑制剂）在患有晚期实体瘤的成人中的 I 期试验

2014年1月8日更新者：Vertex Pharmaceuticals Incorporated

AVN944（一种 IMPDH 抑制剂）在成人晚期实体瘤中的 1 期试验

背景：

AVN944是一种实验性癌症治疗药物，尚未获得美国食品和药物管理局的批准。迄今为止，AVN944 作为单一药物已经在多项涉及人类的研究中进行了测试，包括健康志愿者、白血病患者和晚期胰腺癌患者。
需要更多的研究来确定 AVN944 的安全性和有效性。

目标：

确定 AVN944 的安全性。
确定 AVN944 的最大耐受剂量（不会引起不可接受的副作用的最高剂量）。
看看AVN944对患者的肿瘤是否有影响。
了解身体如何分解 AVN944。

合格：

18 岁及以上患有晚期实体瘤且标准疗法不存在或不再有效的患者。

设计：

在第一个治疗周期中，参与者将进行一次筛查访问和五次门诊访问。额外的治疗周期将涉及在每个 28 天周期内进行两次门诊就诊。参与研究结束后，将要求患者在最后一次研究药物给药后 28 天内返回进行最终研究程序。
治疗期前评价：
身体检查，包括生命体征和体重检查，以及对可能怀孕的女性进行妊娠试验。
关于药物和副作用的问题。
血液和尿液检查。
根据癌症的类型，通过 CT、胸部 X 光和其他实验室检查进行疾病评估。
所有患者都将在每次就诊时采集血样。
患者将按照研究人员的指示服用特定剂量的 AVN994，并将被要求记日记以记录他们的剂量和任何副作用。他们将在每次研究访问时通过频繁抽血进行监测，以提供有关药物安全性和有效性的信息。
在不同的周期中，研究人员将对患者的疾病进行评估，并询问他们是否希望继续服用 AVN994 作为研究的一部分。

研究概览

地位

撤销

条件

难治性实体瘤

干预/治疗

药品：AVN944

详细说明

背景：

鸟嘌呤核苷酸合成中的限速步骤由肌苷一磷酸脱氢酶 (IMPDH) 催化，因此抑制该酶将导致鸟嘌呤核苷酸池耗尽、DNA 合成停止、Gr(1) 细胞周期阻滞/S 接口和干扰细胞分裂。
鸟嘌呤核苷酸库的减少会干扰 G 偶联蛋白作为细胞内信号转导的能力。 IMPDH 抑制。
AVN944 是一种小分子、非竞争性细胞增殖抑制剂。
一项针对血液系统恶性肿瘤患者的 I 期研究正在进行中，并且正在招募受试者。尚未达到最大耐受剂量 (MTD)，也未观察到器官特异性或剂量递增毒性模式。

目标：

基本的

AVN944 在晚期实体瘤患者中的剂量限制性毒性。
晚期实体瘤患者使用 AVN944 的 MTD。

中学：

研究队列的 AVN944 药代动力学和药效学。
IMPDH 对肿瘤组织和外周血单核细胞 (PBMC) 的抑制程度。
通过使用 PBMC 测量鸟嘌呤核苷酸池水平，AVN944 对肿瘤的影响。
通过IMPDH相关基因表达分析AVN944对肿瘤的影响。

合格：

包含：
- 患者必须有组织学证实的恶性肿瘤。
- 患者必须距离先前的化学疗法或放射疗法至少 4 周，并且距离先前的激素疗法至少 2 周。
- ECOG 体能状态小于或等于 2。
- 预期寿命大于3个月。
- 年龄大于或等于 18 岁。
排除：
- 已知有活动性脑转移或其他中枢神经系统受累的患者。
- 归因于类似化学或生物化合物的过敏反应史。
- 先前使用 IMPDH 抑制剂治疗。
- 实体器官移植史和正在接受 IMPDFI 抑制剂治疗。

设计：

I 期试验使用 3+3 试验设计，起始队列每天两次 150 毫克，逐渐增加到每天两次 750 毫克。
将在 30-36 个月内招募 60 名患者。
AVN944 将在 28 天的治疗周期内给药。

研究类型

介入性

阶段

不适用

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

美国
- Maryland
  - Bethesda、Maryland、美国、20892
    - National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年及以上 (成人、OLDER_ADULT)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

-纳入标准：

患者必须有组织学证实的恶性肿瘤（在开始这项研究之前，在美国国立卫生研究院的 NCI 病理学实验室、沃尔特里德医学中心的病理学系或国家海军医学中心的病理学系证实的癌症组织病理学文件）这是转移性或不可切除的，标准疗法不存在或不再有效。
除了促性腺激素释放激素 (GnRH) 类似物外，患者必须至少接受化疗或放疗 4 周，接受激素治疗至少 2 周，并且这些疗法的任何急性或严重副作用应低于 1 级或恢复到基线水平
患者必须能够并愿意服用口服胶囊。
ECOG 体能状态小于或等于 2
预期寿命大于3个月
患者必须具有如下定义的可接受的器官和骨髓功能：
- 白细胞大于或等于 3,000/mcL
- 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1,500/mcL
- 血小板大于或等于 100,000/mcL
- 总胆红素小于或等于机构 ULN 的 1.5 倍（已知吉尔伯特综合征患者的值可能高达小于或等于 3.0 X ULN）
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) 小于或等于机构正常上限的 2.5 倍
- 肌酐小于或等于机构正常上限的 1.5 倍
AVN944 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
能够理解并愿意签署书面知情同意书。
年龄大于或等于 18 岁。由于目前没有关于 18 岁以下患者使用 AVN944 的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。

排除标准：

正在接受同步研究治疗或在第一个预定给药日后 14 天内接受过研究治疗的患者（研究治疗定义为目前没有监管机构批准适应症的治疗）。该疗法的临床显着毒性必须已解决至低于 2 级。
自根治性治疗后不到 6 个月的已知活动性脑转移或其他 CNS 受累的患者
接受生长因子的患者
预先使用 IMPDH 抑制剂进行治疗，例如霉酚酸酯和噻唑呋林
过去 7 天内未控制的当前疾病需要住院治疗或静脉注射抗生素
孕妇被排除在本研究之外，因为 AVN944 剂具有致畸或流产作用的可能性。由于母亲接受 AVN944 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 AVN944 治疗，则应停止母乳喂养。
实体器官移植史和正在接受 IMPDH 抑制剂（吗替麦考酚酯）治疗
HIV阳性患者
试验期间不允许使用以下药物和/或治疗（即通过完成治疗后随访），并且将被排除在方案之外：
- 任何其他研究性治疗
- 任何细胞毒性化疗
- 任何其他全身性抗肿瘤疗法，包括但不限于免疫疗法或单克隆抗体疗法。
- 任何放射疗法，包括全身给药的放射性同位素。
- 全身性皮质类固醇。
- 除 GnRH 激动剂/拮抗剂外的任何激素疗法用于前列腺癌患者或甲羟孕酮
- 生长因子

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

主要用途：治疗
分配：非随机
介入模型：单组
屏蔽：没有任何

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
1. AVN944对晚期实体瘤患者的剂量限制性毒性； 2. 晚期实体瘤患者对 AVN944 的最大耐受剂量

次要结果测量

结果测量
1.单次、重复给药药代动力学； 2.肌苷一磷酸脱氢酶抑制作用； 3. 抗肿瘤反应

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Vertex Pharmaceuticals Incorporated

合作者

National Cancer Institute (NCI)

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2009年4月1日

初级完成 (预期的)

2010年3月1日

研究完成 (预期的)

2010年3月1日

研究注册日期

首次提交

2009年6月17日

首先提交符合 QC 标准的