AIN457（抗 IL-17 单克隆抗体）治疗中度至重度克罗恩病的 NIH 子研究

• 纳入标准：

  1. 男女不限; 18-75岁

  2. 所有女性受试者在筛选和基线时必须具有阴性妊娠试验结果。 育龄妇女 (WoCBP) 必须同时使用双重屏障或两种可接受的避孕方法（例如，宫内节育器加避孕套、杀精凝胶加避孕套、隔膜加避孕套等。口服或植入的激素替代品是作为一种形式可接受），从筛选时间到研究持续时间，到研究完成以及研究完成后的 4 个月。

     定期禁欲（例如 日历、排卵、症状热、排卵后方法）和停药是不可接受的避孕方法。

     绝经后女性必须在初次给药前至少两 (2) 年没有规律的月经出血。 筛选时血清 FSH 水平 > 40 IU/L 将确认绝经。 只有在筛选时才需要进行妊娠试验。

     报告手术绝育的女性受试者必须在初始给药前至少六 (6) 个月进行过手术。 手术绝育程序应得到申办者可用的临床文件的支持，并在 CRF 的相关病史/当前医疗条件部分注明。

     如果女性受试者有接受过输精管结扎术的男性伴侣，输精管结扎术必须在首次给药前六 (6) 个月以上发生。

  3. 男性受试者愿意同时使用两种可接受的避孕方法（例如 杀精子凝胶加避孕套）在整个研究期间，直至研究完成访问，并且至少在研究完成后 6 个月。

     定期禁欲和停药不是可接受的避孕方法。

  4. 筛选前至少 3 个月诊断克罗恩病
  5. 通过内窥镜或影像学检查确认克罗恩病

  6. 基线时中度至重度活动性克罗恩病，定义为：

     --CDAI大于等于220小于等于450

  7. 尽管事先用皮质类固醇治疗至少 2 周，或免疫抑制剂治疗至少 3 个月，但仍患有活动性疾病的患者。

     • 接受硫唑嘌呤、6-MP 或 MTX 治疗的患者符合条件，但必须在基线前至少 10 周保持稳定剂量。
     • 接受皮质类固醇治疗的患者符合条件，但必须在基线前两周服用稳定剂量的泼尼松龙，剂量不超过 40 mg。
     • 正在接受除上述以外的免疫抑制剂治疗的患者，如环孢菌素、他克莫司和霉酚酸酯，不符合条件。 这些受试者将需要在基线之前停止免疫抑制剂。 这些患者在观察排除标准#7 中指定的清除期后符合资格。
  8. 筛选实验室测试结果时没有临床相关异常
  9. 能与研究者良好沟通，理解并遵守研究要求。
  10. 理解并签署书面知情同意书。

排除标准：

除非获得赞助商批准，否则满足以下任何标准的受试者将被排除在研究之外或继续研究：

1. 体重指数大于 34。

2. 筛选时或筛选前 6 个月的纯化蛋白衍生物 (PPD) 结核菌素皮肤试验阳性大于或等于 5 毫米。 阳性 PPD 试验将使用 [MMWR 2000 指南] 定义，总结为风险组结核菌素阳性的标准。

   • 过去接种过结核病疫苗的受试者不应进行 PPD 试验。 如果根据当地指南可以排除潜伏性结核病，则这些受试者将有资格参加。
   • 对于那些使用 QuantiFeron 测试的研究地点，筛选时的阳性测试将使受试者无法参与研究。
   • 如果 PPD 或 QuantiFeron 测试的结果不确定，则受试者将被排除在外。
3. 具有与活动性肠狭窄疾病和射线照片上的狭窄前扩张相关的症状的受试者。
4. 如果并发败血症和/或未经治疗的脓肿，则为瘘管病。
5. 接受过多次肠道手术和临床上重要的短肠综合征（定义为无法维持热量摄入）的受试者。

6. A。与抗 TNF-α 疗法（或其他生物疗法）和全身免疫抑制剂（如环孢菌素、霉酚酸酯、吡美莫司或他克莫司，硫唑嘌呤、其代谢物 6-MP 和 MTX 除外）的联合治疗。

   受试者将需要以下清除期才能有资格参加试验。

   • 赛妥珠单抗基线前三 (3) 个月洗脱
   • 阿达木单抗、依那西普和英夫利昔单抗在基线前两 (2) 个月洗脱

   • 环孢菌素、霉酚酸酯、吡美莫司、他克莫司和排除标准 # 7b 下未列出的任何其他全身性免疫抑制剂在基线前一 (1) 个月清除

     6b.接受硫唑嘌呤、6-MP 或 MTX 治疗的患者符合条件，但必须在基线前至少 10 周和整个研究期间服用稳定剂量。

7. 先前使用利妥昔单抗治疗。
8. 每天接受相当于大于 40 毫克泼尼松剂量的皮质类固醇剂量。
9. 由于其他克罗恩病疗法，受试者表现出临床改善。
10. 当前严重、进行性或不受控制的肾、肝、血液、胃肠道、内分泌、肺、心脏、神经、脑、精神或其他疾病的体征或症状会使受试者不适合试验。

11. 具有临床显着心脏异常活动或病史的受试者，例如：

    • 需要具有 QT 延长特性的药物（例如 抗心律失常药物，如胺碘酮、索他洛尔、多非利特、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺）。
    • QTc 大于 450 毫秒的长 QT 综合征（自身或有家族史）或有不明原因猝死家族史。
    • 左支束传导阻滞 (LBBB)，或在过去 6 个月内因心源性心力衰竭住院的受试者，以及具有显着且持续的左心室功能障碍（LVEF 低于 40%）的受试者。
    • 过去 3 个月内有显着和持续性心律失常的病史，例如心室颤动或心动过速，或心房颤动或扑动。
    • 有症状的冠状动脉疾病。
    • 存在严重的心脏病（纽约心脏协会分类大于或等于 III）和/或心电图异常，被研究者认为对研究不安全。

12. 肝功能异常检查表明存在肝病或肝损伤，例如 SGOT (AST)、SGPT (ALT)、γ-GGT、碱性磷酸酶或血清胆红素。 调查员应遵循以下标准：

    • 任何单个参数不得超过正常上限 (ULN) 的 2 倍。 单个参数升高到 ULN 的 2 倍并包括 2 倍，应尽快再次检查，并且在所有情况下，至少在登记/随机化之前，以排除实验室错误。
    • 如果总胆红素浓度增加超过 ULN 的 2 倍，则总胆红素应区分为直接反应性胆红素和间接反应性胆红素。 在任何情况下，血清胆红素不应超过 1.6 毫克/分升（27 微摩尔/升）的值。

    重新检查结果必须在正常范围内（或恢复到正常范围内）才能使受试者符合资格。

13. 筛选时白细胞总数超出 4500-13,000/微升范围，或血小板低于 100,000/微升。
14. 对任何生物制剂（抗体或可溶性受体）有严重过敏史，包括严重过敏反应（低血压、喘息、荨麻疹）、狼疮样综合征或脱髓鞘疾病。
15. 给药前 8 周内捐献或失血 400 mL 或更多，如果当地法规要求则更长时间。
16. 给药前 6 个月内接种活疫苗。
17. 免疫缺陷病史，包括阳性 HIV（ELISA 和 Western blot）检测结果。
18. 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎检测结果呈阳性。
19. 给药前两周内患有重大疾病或任何活动性全身感染或研究期间可能需要治疗或治疗干预的医学状况。

20. 主题：

    • 肾功能受损的病史或存在，表现为临床显着异常的肌酐大于 1.3 mg/dL 或血尿素氮 (BUN) 大于 30 mg/dL，或尿液试纸上存在大于 +1 的白蛋白。
    • 尿液中存在蛋白尿、活性沉淀物、管型或白细胞。
    • 筛选时有尿路梗阻或排尿困难的证据。
    • 肾外伤史、肾小球肾炎或只有一个肾脏的受试者。
21. 恶性肿瘤病史（基底细胞癌或经过充分治疗的宫颈原位癌除外）。
22. 由于耐受性差或不易接近静脉而无法或不愿接受多次静脉穿刺。
23. 与免疫受损情况相关的情况，例如最近的外科手术；或给药前 12 个月内有药物或酒精滥用史。 无法停止服用含有阿片类药物和阿片类药物以及医用大麻素的镇痛药物的受试者。
24. 在初次给药前四 (4) 周或研究药物的五个半衰期（以较长者为准）内参与任何临床研究，以及根据当地法规对任何其他参与限制。

美国国立卫生研究院排除标准：

1. 血小板计数低于 100,000 mm(3)
2. 凝血酶原时间国际标准化比值 (PT INR) 大于 1.3 或部分凝血活酶时间 (PTT) 比对照高 3 秒