NIH-substudie van AIN457 (anti-IL-17 monoklonaal antilichaam) voor de behandeling van matige tot ernstige ziekte van Crohn

• INSLUITINGSCRITERIA:

  1. Man of vrouw; 18-75 jaar oud

  2. Alle vrouwelijke proefpersonen moeten negatieve zwangerschapstestresultaten hebben bij screening en baseline. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WoCBP) moeten gelijktijdig dubbele barrière of twee aanvaardbare anticonceptiemethoden gebruiken (bijv. spiraaltje plus condoom, zaaddodende gel plus condoom, pessarium plus condoom, enz. Hormoonvervanging, zowel oraal als implanteerbaar, is aanvaardbaar als één vorm), vanaf het moment van screening en voor de duur van het onderzoek tot en met de afronding van de studie en gedurende 4 maanden na afronding van de studie.

     Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en ontwenningsverschijnselen zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

     Postmenopauzale vrouwen moeten gedurende ten minste twee (2) jaar voorafgaand aan de eerste dosering geen regelmatige menstruatiebloedingen hebben gehad. De menopauze wordt bevestigd door een serum-FSH-spiegel van > 40 IU/L bij screening. Zwangerschapstest is alleen vereist bij screening.

     Vrouwelijke proefpersonen die chirurgische sterilisatie melden, moeten de procedure ten minste zes (6) maanden voorafgaand aan de eerste dosering hebben ondergaan. Chirurgische sterilisatieprocedures moeten worden ondersteund met klinische documentatie die beschikbaar wordt gesteld aan de sponsor en wordt vermeld in de sectie Relevante medische geschiedenis/huidige medische aandoeningen van het CRF.

     Als vrouwelijke proefpersonen mannelijke partners hebben die vasectomie hebben ondergaan, moet de vasectomie meer dan zes (6) maanden voorafgaand aan de eerste dosering hebben plaatsgevonden.

  3. Mannelijke proefpersonen die bereid zijn gelijktijdig twee aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. zaaddodende gel plus condoom) voor de gehele duur van het onderzoek, tot aan het afrondingsbezoek en ten minste gedurende 6 maanden na afronding van het onderzoek.

     Periodieke onthouding en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

  4. Diagnose van de ziekte van Crohn gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening
  5. Bevestiging van de ziekte van Crohn door endoscopisch of beeldvormend onderzoek

  6. Matige tot ernstige actieve ziekte van Crohn bij baseline, gedefinieerd als:

     --CDAI groter dan of gelijk aan 220 en kleiner dan of gelijk aan 450

  7. Patiënten met actieve ziekte ondanks eerdere behandeling met corticosteroïden gedurende ten minste 2 weken of immunosuppressiva gedurende ten minste 3 maanden.

     • Patiënten die worden behandeld met azathioprine, 6-MP of MTX komen in aanmerking, maar moeten gedurende ten minste 10 weken voorafgaand aan de uitgangswaarde een stabiele dosis hebben gehad.
     • Patiënten die worden behandeld met corticosteroïden komen in aanmerking, maar moeten gedurende twee weken voorafgaand aan de uitgangswaarde een stabiele dosis prednisolon van niet meer dan 40 mg hebben gehad.
     • Patiënten die worden behandeld met andere immunosuppressiva dan hierboven vermeld, zoals ciclosporine, tacrolimus en mycofenolaat, komen niet in aanmerking. Deze proefpersonen moeten vóór aanvang van de behandeling stoppen met immunosuppressiva. Deze patiënten komen in aanmerking na het in acht nemen van een wash-outperiode zoals gespecificeerd in uitsluitingscriterium #7.
  8. Afwezigheid van klinisch relevante afwijkingen voor screening van laboratoriumtestresultaten
  9. In staat om goed te communiceren met de onderzoeker en om de vereisten van het onderzoek te begrijpen en na te leven.
  10. Begrijp en onderteken de schriftelijke geïnformeerde toestemming.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan of voortzetting van het onderzoek, tenzij toestemming van de sponsor is verkregen:

1. Body Mass Index is groter dan 34.

2. Positieve tuberculinehuidtest op gezuiverd eiwitderivaat (PPD) van groter dan of gelijk aan 5 mm bij screening of 6 maanden voorafgaand aan screening. Een positieve PPD-test zal worden gedefinieerd aan de hand van de [MMWR 2000 guidance], samengevat als criteria voor tuberculinepositiviteit per risicogroep.

   • Een PPD-test mag niet worden gedaan bij personen die in het verleden een tuberculose-vaccinatie hebben gehad. Deze proefpersonen komen in aanmerking voor deelname als, volgens lokale richtlijnen, latente tuberculose kan worden uitgesloten.
   • Voor die onderzoekslocaties die de QuantiFerron-test gebruiken, zal een positieve test bij de screening de proefpersoon uitsluiten van deelname aan het onderzoek.
   • Als het resultaat van de PPD- of QuantiFerron-test onbepaald is, wordt de proefpersoon uitgesloten.
3. Onderwerpen met symptomen geassocieerd met actieve darmvernauwing en pre-stenotische dilatatie op röntgenfoto's.
4. Fistelvorming indien gecompliceerd door sepsis en/of onbehandeld abces.
5. Proefpersonen met meerdere darmoperaties en klinisch belangrijk kortedarmsyndroom gedefinieerd als het onvermogen om de calorie-inname te behouden.

6. A. Gelijktijdige behandeling met anti-TNF-alfa-therapie (of andere biologische therapie) en systemische immunosuppressiva zoals ciclosporine, mycofenolaat, pimecrolimus of tacrolimus, behalve azathioprine, zijn metaboliet 6-MP en MTX.

   De volgende wash-outperiode is vereist om proefpersonen in aanmerking te laten komen voor deelname aan het onderzoek.

   • Drie (3) maanden wash-out voorafgaand aan baseline voor certolizumab
   • Twee (2) maanden wash-out voorafgaand aan baseline voor adalimumab, etanercept en infliximab

   • Eén (1) maand wash-out voorafgaand aan baseline voor ciclosporine, mycofenolaat, pimecrolimus, tacrolimus en andere systemische immunosuppressiva die niet vermeld staan ​​onder uitsluitingscriterium # 7b

     6b. Patiënten die worden behandeld met azathioprine, 6-MP of MTX komen in aanmerking, maar moeten gedurende ten minste 10 weken voorafgaand aan de uitgangswaarde en gedurende de gehele onderzoeksperiode een stabiele dosis hebben gehad.

7. Voorafgaande therapie met rituximab.
8. Een dosis corticosteroïden krijgen die gelijk is aan een dosis prednison van meer dan 40 mg per dag.
9. Proefpersonen die klinische verbetering vertoonden als gevolg van andere therapieën van Crohn.
10. Huidige tekenen of symptomen van ernstige, progressieve of ongecontroleerde nier-, lever-, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, long-, cardiale, neurologische, cerebrale, psychiatrische of andere ziekten die de proefpersoon ongeschikt zouden maken voor het onderzoek.

11. Proefpersonen met actieve of voorgeschiedenis van klinisch significante hartafwijkingen, bijvoorbeeld:

    • Geneesmiddelen nodig hebben met QT-verlengende eigenschappen (bijv. antiaritmica, zoals amiodaron, sotalol, dofetilide, kinidine, procaïnamide, disopyramide).
    • QTc langer dan 450 msec QT-syndroom (eigen of met een familiegeschiedenis) of met een familiegeschiedenis van plotseling onverklaard overlijden.
    • Linkertakbundelblok (LBBB), of proefpersonen die in de afgelopen 6 maanden in het ziekenhuis zijn opgenomen wegens hartfalen of cardiale etiologie, en proefpersonen met significante en aanhoudende linkerventrikeldisfunctie (LVEF minder dan 40%).
    • Geschiedenis van significante en aanhoudende aritmieën in de voorgaande 3 maanden, zoals ventrikelfibrillatie of tachycardie, of atriale fibrillatie of flutter.
    • Symptomatische coronaire hartziekte.
    • Aanwezigheid van ernstige hartziekte (New York Heart Association-classificatie groter dan of gelijk aan III) en/of abnormaal ECG, door de onderzoeker als onveilig beschouwd voor het onderzoek.

12. Leverziekte of leverbeschadiging zoals aangegeven door abnormale leverfunctietesten zoals SGOT (AST), SGPT (ALT), gamma-GGT, alkalische fosfatase of serumbilirubine. De onderzoeker moet zich laten leiden door de volgende criteria:

    • Een enkele parameter mag niet hoger zijn dan 2 keer de bovengrens van normaal (ULN). Een enkele parameter die tot en met 2 keer de ULN is verhoogd, moet zo snel mogelijk nog een keer worden gecontroleerd, en in alle gevallen, in ieder geval vóór inschrijving/randomisatie, om laboratoriumfouten uit te sluiten.
    • Als de totale bilirubineconcentratie wordt verhoogd tot meer dan 2 keer de ULN, moet totaal bilirubine worden gedifferentieerd in direct en indirect reagerend bilirubine. In ieder geval mag serumbilirubine de waarde van 1,6 mg/dL (27 micromol/L) niet overschrijden.

    De resultaten van de hercontrole moeten binnen de normale limieten vallen (of terugkeren binnen de normale limieten) om in aanmerking te komen voor de proefpersoon.

13. Totaal WBC-aantal dat buiten het bereik van 4500-13.000/microL valt, of bloedplaatjes minder dan 100.000/microL bij screening.
14. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor biologische agentia (antilichaam of oplosbare receptor), inclusief ernstige allergische reactie (hypotensie, piepende ademhaling, urticaria), lupusachtig syndroom of demyeliniserende ziekte.
15. Donatie of verlies van 400 ml of meer bloed binnen 8 weken voorafgaand aan dosering of langer indien vereist door lokale regelgeving.
16. Toediening van levende vaccins binnen 6 maanden voorafgaand aan de dosering.
17. Geschiedenis van immunodeficiëntieziekten, waaronder een positief HIV-testresultaat (ELISA en Western blot).
18. Een positief Hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) of Hepatitis C-testresultaat.
19. Significante ziekte binnen de twee weken voorafgaand aan de dosering of een actieve systemische infectie of medische aandoening die tijdens het onderzoek mogelijk behandeling of therapeutische interventie vereist.

20. Onderwerpen met:

    • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van verminderde nierfunctie, zoals blijkt uit klinisch significant abnormale creatinine van meer dan 1,3 mg/dl of bloedureumstikstof (BUN) van meer dan 30 mg/dl, of de aanwezigheid van meer dan +1 albumine op de urinepeilstok.
    • Aanwezigheid van proteïnurie, actieve sedimenten, afgietsels of leukocyten in de urine.
    • Bewijs van urinewegobstructie of moeite met urineren bij screening.
    • Geschiedenis van niertrauma, glomerulonefritis of patiënt met één nier.
21. Voorgeschiedenis van maligniteit (anders dan basaalcelcarcinoom of adequaat behandeld carcinoom-in-situ van de cervix).
22. Niet in staat of niet bereid om meerdere venapuncties te ondergaan vanwege slechte verdraagbaarheid of gebrek aan gemakkelijke toegang tot aderen.
23. Aandoeningen die verband houden met een immuungecompromitteerde aandoening, zoals een recente chirurgische ingreep; of geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik binnen de 12 maanden voorafgaand aan de dosering. Proefpersonen die niet kunnen stoppen met pijnstillende medicatie die opiaten en opioïden bevat, evenals cannabinoïden voor medisch gebruik.
24. Deelname aan enig klinisch onderzoek binnen vier (4) weken voorafgaand aan de eerste dosering of vijf halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel, afhankelijk van welke langer is, en voor elke andere beperking van deelname op basis van lokale regelgeving.

NIH UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Aantal bloedplaatjes minder dan 100.000 mm(3)
2. Protrombinetijd International Normalized Ration (PT INR) groter dan 1,3 of Partial Thromboplastin Time (PTT) 3 sec dan controle