NIH:n alatutkimus AIN457:stä (Anti-IL-17 monoklonaalinen vasta-aine) kohtalaisen vaikean Crohnin taudin hoitoon

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

  1. Mies vai nainen; 18-75 vuotta vanha

  2. Kaikilla naisilla on oltava negatiiviset raskaustestin tulokset seulonnassa ja lähtötilanteessa. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WoCBP) on käytettävä samanaikaisesti kaksoisestettä tai kahta hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (esim. kohdunsisäistä laitetta ja kondomia, siittiöitä tappavaa geeliä ja kondomia, kalvoa ja kondomia jne. Hormonikorvaus joko suun kautta tai implantoitavana on hyväksyttävä yhtenä lomakkeena), seulonnasta ja tutkimuksen keston ajan tutkimuksen loppuun asti ja 4 kuukauden ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen.

     Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

     Postmenopausaalisilla naisilla ei täytynyt olla säännöllistä kuukautisvuotoa vähintään kahteen (2) vuoteen ennen ensimmäistä annostusta. Vaihdevuodet vahvistetaan seerumin FSH-tasolla > 40 IU/L seulonnassa. Raskaustesti vaaditaan vain seulonnassa.

     Naispuolisilla koehenkilöillä, jotka ilmoittavat leikkaussterilisaatiosta, on täytynyt olla toimenpide vähintään kuusi (6) kuukautta ennen ensimmäistä annostusta. Kirurgiset sterilointitoimenpiteet on tuettava kliinisillä asiakirjoilla, jotka on toimitettu sponsorin saataville ja jotka on merkitty CRF:n Relevant Medical History/Current Medical Conditions -osioon.

     Jos naispuolisilla koehenkilöillä on miespuoliset kumppanit, joille on tehty vasektomia, vasektomia on täytynyt tapahtua yli kuusi (6) kuukautta ennen ensimmäistä annosta.

  3. Mieshenkilöt, jotka ovat valmiita käyttämään samanaikaisesti kahta hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (esim. siittiöitä tappava geeli ja kondomi) koko tutkimuksen ajan, tutkimuksen päättäjäkäyntiin asti ja vähintään 6 kuukauden ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen.

     Säännöllinen raittius ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

  4. Crohnin taudin diagnoosi vähintään 3 kuukautta ennen seulontaa
  5. Crohnin taudin varmistus endoskooppisella tai kuvantamistutkimuksella

  6. Keskivaikea tai vaikea aktiivinen Crohnin tauti lähtötilanteessa, joka määritellään seuraavasti:

     --CDAI suurempi tai yhtä suuri kuin 220 ja pienempi tai yhtä suuri kuin 450

  7. Potilaat, joilla on aktiivinen sairaus huolimatta aikaisemmasta kortikosteroidihoidosta vähintään 2 viikkoa tai immunosuppressanteista vähintään 3 kuukautta.

     • Potilaat, joita hoidetaan atsatiopriinilla, 6-MP:llä tai MTX:llä, ovat kelvollisia, mutta heidän on täytynyt saada vakaa annos vähintään 10 viikkoa ennen lähtötasoa.
     • Potilaat, joita hoidetaan kortikosteroideilla, ovat kelvollisia, mutta heidän on täytynyt saada vakaita prednisoloniannoksia, jotka eivät ylitä 40 mg:aa kahden viikon ajan ennen lähtötasoa.
     • Potilaat, joita hoidetaan muilla kuin yllä luetelluilla immunosuppressantteilla, kuten syklosporiinilla, takrolimuusilla ja mykofenolaatilla, eivät ole kelvollisia. Näiden koehenkilöiden on lopetettava immunosuppressantit ennen lähtötasoa. Nämä potilaat ovat kelvollisia, kun he ovat noudattaneet poissulkemiskriteerissä 7 määritellyn pesujakson jälkeen.
  8. Kliinisesti merkittävien poikkeavuuksien puuttuminen laboratoriotestitulosten seulonnassa
  9. Pystyy kommunikoimaan hyvin tutkijan kanssa sekä ymmärtämään ja noudattamaan tutkimuksen vaatimuksia.
  10. Ymmärrä ja allekirjoita kirjallinen tietoinen suostumus.

POISTAMISKRITEERIT:

Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta tai sen jatkamisesta, ellei sponsorin hyväksyntää saada:

1. Painoindeksi on suurempi kuin 34.

2. Positiivinen puhdistettu proteiinijohdannainen (PPD) tuberkuliini-ihotesti vähintään 5 mm seulonnassa tai 6 kuukautta ennen seulontaa. Positiivinen PPD-testi määritellään käyttämällä [MMWR 2000 -ohjetta], joka on tiivistetty tuberkuliinipositiivisuuden kriteereiksi riskiryhmittäin.

   • PPD-testiä ei tule tehdä henkilöille, jotka ovat aiemmin saaneet tuberkuloosirokotteen. Nämä koehenkilöt ovat oikeutettuja osallistumaan, jos piilevä tuberkuloosi voidaan paikallisten ohjeiden mukaan sulkea pois.
   • Niissä tutkimuspaikoissa, joissa käytettiin QuantiFeron-testiä, positiivinen testi seulonnassa sulkee potilaan osallistumisen tutkimukseen.
   • Jos joko PPD- tai QuantiFeron-testin tulos on epäselvä, koehenkilö suljetaan pois.
3. Potilaat, joilla on oireita, jotka liittyvät aktiiviseen suolen ahtauttamiseen ja prestenoosiin laajentumiseen röntgenkuvissa.
4. Fistuloiva sairaus, jos sepsiksen ja/tai hoitamattoman absessin komplisoi.
5. Potilaat, joilla on useita suolen leikkauksia ja kliinisesti tärkeä lyhyen suolen oireyhtymä määritellään kyvyttömyydeksi ylläpitää kalorien saantia.

6. a. Samanaikainen anti-TNF-alfa-hoito (tai muu biologinen hoito) ja systeemiset immunosuppressiiviset aineet, kuten syklosporiini, mykofenolaatti, pimekrolimuusi tai takrolimuusi, paitsi atsatiopriini, sen metaboliitti 6-MP ja MTX.

   Seuraava pesujakso vaaditaan, jotta koehenkilöt voivat osallistua kokeeseen.

   • Kolmen (3) kuukauden huuhtelu ennen sertolitsumabin lähtötasoa
   • Kahden (2) kuukauden huuhtelu ennen lähtötasoa adalimumabille, etanerseptille ja infliksimabille

   • Yksi (1) kuukauden huuhtelu ennen lähtötasoa syklosporiinille, mykofenolaatille, pimekrolimuusille, takrolimuusille ja muille systeemisille immunosuppressanteille, joita ei ole mainittu poissulkemiskriteerissä #7b

     6b. Potilaat, joita hoidetaan atsatiopriinilla, 6-MP:llä tai MTX:llä, ovat kelvollisia, mutta heidän on täytynyt saada vakaa annos vähintään 10 viikkoa ennen lähtötilannetta ja koko tutkimusjakson ajan.

7. Aiempi hoito rituksimabilla.
8. Kortikosteroidiannoksen saaminen, joka vastaa yli 40 mg:n prednisoniannosta päivässä.
9. Koehenkilöt, jotka osoittavat kliinistä paranemista muiden Crohnin hoitojen ansiosta.
10. Vaikean, etenevän tai hallitsemattoman munuaisten, maksan, hematologisen, maha-suolikanavan, endokriinisen, keuhkojen, sydämen, neurologisen, aivo-, psykiatrisen tai muun sairauden nykyiset merkit tai oireet, jotka tekisivät potilaan sopimattomaksi tutkimukseen.

11. Potilaat, joilla on aktiivisia tai joilla on ollut kliinisesti merkittäviä sydämen poikkeavuuksia, esimerkiksi:

    • Tarvitaan lääkkeitä, joilla on QT-aikaa pidentäviä ominaisuuksia (esim. rytmihäiriölääkkeet, kuten amiodaroni, sotaloli, dofetilidi, kinidiini, prokaiiniamidi, disopyramidi).
    • QTc yli 450 ms pitkä QT-oireyhtymä (oma tai suvussa) tai suvussa on esiintynyt selittämätön äkillinen kuolema.
    • Vasemman haarakimppukatkos (LBBB) tai henkilöt, jotka ovat olleet sairaalahoidossa sydänperäisen sydämen vajaatoiminnan vuoksi edellisten 6 kuukauden aikana, ja henkilöt, joilla on merkittävä ja jatkuva vasemman kammion toimintahäiriö (LVEF alle 40 %).
    • Viimeisten 3 kuukauden aikana esiintynyt merkittäviä ja pysyviä rytmihäiriöitä, kuten kammiovärinä tai takykardia tai eteisvärinä tai lepatus.
    • Oireinen sepelvaltimotauti.
    • Vaikea sydänsairaus (New York Heart Association -luokitus suurempi tai yhtä suuri kuin III) ja/tai epänormaali EKG, joita tutkija pitää tutkimuksen kannalta vaarallisena.

12. Maksasairaus tai maksavaurio, jonka osoittavat epänormaalit maksan toimintakokeet, kuten SGOT (AST), SGPT (ALT), gamma-GGT, alkalinen fosfataasi tai seerumin bilirubiini. Tutkijaa tulee ohjata seuraavien kriteerien mukaisesti:

    • Yksittäinen parametri ei saa ylittää 2 kertaa normaalin ylärajaa (ULN). Yksittäinen parametri, joka on korotettu enintään 2-kertaiseksi ULN-arvoon, on tarkistettava uudelleen mahdollisimman pian ja kaikissa tapauksissa, ainakin ennen rekisteröintiä/satunnaistamista, jotta voidaan sulkea pois laboratoriovirhe.
    • Jos kokonaisbilirubiinipitoisuus nousee yli 2 kertaa ULN:n yläpuolelle, kokonaisbilirubiini tulee erottaa suoraan ja epäsuorasti reagoivaksi bilirubiiniksi. Joka tapauksessa seerumin bilirubiini ei saa ylittää arvoa 1,6 mg/dl (27 mikromol/l).

    Uudelleentarkistuksen tulosten on oltava normaaleissa rajoissa (tai palattava normaaleihin rajoihin), jotta kohde kelpuutetaan.

13. Valkosolujen kokonaismäärä, joka jää alueen 4500-13 000/mikroL ulkopuolelle, tai verihiutaleet alle 100 000/mikroL seulonnassa.
14. Aiempi vakava yliherkkyys jollekin biologiselle aineelle (vasta-aine tai liukoinen reseptori), mukaan lukien vakava allerginen reaktio (hypotensio, hengityksen vinkuminen, nokkosihottuma), lupus-tyyppinen oireyhtymä tai demyelinisoiva sairaus.
15. Vähintään 400 ml:n veren luovutus tai menetys 8 viikon sisällä ennen annostelua tai kauemmin, jos paikalliset määräykset niin vaativat.
16. Elävien rokotteiden antaminen 6 kuukauden sisällä ennen annostelua.
17. Aiemmin immuunikatosairauksia, mukaan lukien positiivinen HIV (ELISA ja Western blot) -testitulos.
18. Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) tai hepatiitti C -testitulos.
19. Merkittävä sairaus kahden viikon aikana ennen annostelua tai mikä tahansa aktiivinen systeeminen infektio tai sairaus, joka saattaa vaatia hoitoa tai terapeuttista interventiota tutkimuksen aikana.

20. Aiheet:

    • Aiempi tai heikentynyt munuaisten toiminta, josta on osoituksena kliinisesti merkitsevästi poikkeava kreatiniiniarvo yli 1,3 mg/dl tai veren ureatyppi (BUN) yli 30 mg/dl, tai yli +1 albumiinin esiintyminen virtsan mittatikussa.
    • Proteinurian, aktiivisten sedimenttien, kipsien tai valkosolujen esiintyminen virtsassa.
    • Näyttö virtsateiden tukkeutumisesta tai virtsaamisvaikeudesta seulonnassa.
    • Aiempi munuaisvaurio, glomerulonefriitti tai yksi munuainen.
21. Aiemmin pahanlaatuinen kasvain (muu kuin tyvisolusyöpä tai asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ).
22. Ei pysty tai halua tehdä useita laskimopunktioita huonon siedettävyyden tai suonien helpon pääsyn puutteen vuoksi.
23. Tilat, jotka liittyvät immuunipuutteiseen tilaan, kuten äskettäinen kirurginen toimenpide; tai sinulla on ollut huumeiden tai alkoholin väärinkäyttöä 12 kuukauden aikana ennen annostelua. Koehenkilöt, jotka eivät pysty lopettamaan opiaatteja ja opioideja sisältävien kipulääkkeiden käyttöä sekä kannabinoideja lääketieteelliseen käyttöön.
24. Osallistuminen kaikkiin kliinisiin tutkimuksiin neljän (4) viikon sisällä ennen alkuperäistä annostusta tai tutkimuksen aineen viittä puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi, ja kaikista muista paikallisiin määräyksiin perustuvista osallistumisrajoituksista.

NIH:N POISKIELTÄMISKRITEERIT:

1. Verihiutalemäärä alle 100 000 mm(3)
2. Protrombiiniaika kansainvälinen normalisoitu annos (PT INR) yli 1,3 tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) 3 sekuntia kuin kontrolli