Subestudo do NIH de AIN457 (anticorpo monoclonal anti-IL-17) para tratamento da doença de Crohn moderada a grave

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

  1. Macho ou fêmea; 18-75 anos

  2. Todos os indivíduos do sexo feminino devem ter resultados negativos no teste de gravidez na triagem e na linha de base. Mulheres com potencial para engravidar (WoCBP) devem usar simultaneamente barreira dupla ou dois métodos aceitáveis ​​de contracepção (por exemplo, dispositivo intra-uterino mais preservativo, gel espermicida mais preservativo, diafragma mais preservativo, etc. A reposição hormonal oral ou implantável é aceitável como um formulário), desde o momento da triagem e durante o estudo, até a conclusão do estudo e por 4 meses após a conclusão do estudo.

     Abstinência periódica (ex. calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis.

     As mulheres na pós-menopausa não devem ter sangramento menstrual regular por pelo menos dois (2) anos antes da dosagem inicial. A menopausa será confirmada por um nível sérico de FSH > 40 UI/L na triagem. O teste de gravidez será exigido apenas na triagem.

     Indivíduos do sexo feminino que relatam esterilização cirúrgica devem ter passado pelo procedimento pelo menos seis (6) meses antes da dosagem inicial. Os procedimentos de esterilização cirúrgica devem ser apoiados por documentação clínica disponibilizada ao patrocinador e anotada na seção Histórico Médico Relevante/Condições Médicas Atuais do CRF.

     Se os indivíduos do sexo feminino tiverem parceiros do sexo masculino que foram submetidos à vasectomia, a vasectomia deve ter ocorrido mais de seis (6) meses antes da primeira dosagem.

  3. Indivíduos do sexo masculino dispostos a usar simultaneamente dois métodos aceitáveis ​​de contracepção (por exemplo, gel espermicida mais preservativo) durante toda a duração do estudo, até a visita de conclusão do estudo e pelo menos por 6 meses após a conclusão do estudo.

     Abstinência periódica e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção.

  4. Diagnóstico de doença de Crohn por pelo menos 3 meses antes da triagem
  5. Confirmação da doença de Crohn por exame endoscópico ou de imagem

  6. Doença de Crohn ativa moderada a grave no início do estudo, definida como:

     --CDAI maior ou igual a 220 e menor ou igual a 450

  7. Pacientes com doença ativa apesar do tratamento prévio com corticosteroides por pelo menos 2 semanas, ou imunossupressores por pelo menos 3 meses.

     • Os pacientes que estão sendo tratados com azatioprina, 6-MP ou MTX são elegíveis, mas devem estar em uma dose estável por pelo menos 10 semanas antes da linha de base.
     • Os pacientes tratados com corticosteróides são elegíveis, mas devem ter recebido doses estáveis ​​de prednisolona não superiores a 40 mg por duas semanas antes da linha de base.
     • Pacientes que estão sendo tratados com imunossupressores diferentes dos listados acima, como ciclosporina, tacrolimus e micofenolato, não são elegíveis. Esses indivíduos serão obrigados a interromper os imunossupressores antes da linha de base. Esses pacientes são elegíveis após observarem um período de eliminação conforme especificado no critério de exclusão nº 7.
  8. Ausência de anormalidades clinicamente relevantes para triagem de resultados de exames laboratoriais
  9. Capaz de se comunicar bem com o investigador e de entender e cumprir os requisitos do estudo.
  10. Entenda e assine o consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada ou continuação do estudo, a menos que a aprovação do patrocinador seja obtida:

1. Índice de Massa Corporal é maior que 34.

2. Teste cutâneo de tuberculina de Derivado de Proteína Purificada Positivo (PPD) maior ou igual a 5 mm na triagem ou 6 meses antes da triagem. Um teste PPD positivo será definido usando o [guia MMWR 2000], resumido como critérios para positividade tuberculínica por grupo de risco.

   • Um teste de PPD não deve ser feito em indivíduos que foram vacinados contra tuberculose no passado. Esses indivíduos serão elegíveis para participar se, de acordo com as diretrizes locais, a tuberculose latente puder ser excluída.
   • Para os locais de estudo que usam o teste QuantiFeron, um teste positivo na triagem excluirá o sujeito da participação no estudo.
   • Se o resultado do teste PPD ou QuantiFeron for indeterminado, o sujeito será excluído.
3. Indivíduos com sintomas associados à doença de estenose intestinal ativa e dilatação pré-estenótica nas radiografias.
4. Doença fistulizante se complicada por sepse e/ou abscesso não tratado.
5. Indivíduos com múltiplas cirurgias intestinais e síndrome do intestino curto clinicamente importante definida como uma incapacidade de manter a ingestão calórica.

6. a. Tratamento concomitante com terapia anti-TNF-alfa (ou outra terapia biológica) e agentes imunossupressores sistêmicos, como ciclosporina, micofenolato, pimecrolimus ou tacrolimus, exceto azatioprina, seu metabólito 6-MP e MTX.

   O período de washout seguinte será necessário para que os indivíduos sejam elegíveis para participar do estudo.

   • Lavagem de três (3) meses antes da linha de base para certolizumabe
   • Washout de dois (2) meses antes da linha de base para adalimumabe, etanercepte e infliximabe

   • Um (1) mês de washout antes da linha de base para ciclosporina, micofenolato, pimecrolimus, tacrolimus e quaisquer outros imunossupressores sistêmicos não listados no critério de exclusão # 7b

     6b. Os pacientes que estão sendo tratados com azatioprina, 6-MP ou MTX são elegíveis, mas devem estar em uma dose estável por pelo menos 10 semanas antes da linha de base e durante todo o período do estudo.

7. Terapia prévia com rituximabe.
8. Receber dose de corticosteroide equivalente a uma dose maior que 40mg de prednisona por dia.
9. Sujeitos demonstrando melhora clínica devido a outra terapia de Crohn.
10. Sinais ou sintomas atuais de doença renal, hepática, hematológica, gastrointestinal, endócrina, pulmonar, cardíaca, neurológica, cerebral, psiquiátrica ou outra doença grave, progressiva ou descontrolada que torne o sujeito inadequado para o estudo.

11. Indivíduos com histórico de anormalidades cardíacas clinicamente significativas, por exemplo:

    • Exigir medicamentos com propriedades de prolongamento do intervalo QT (por exemplo, medicamentos antiarrítmicos, como amiodarona, sotalol, dofetilida, quinidina, procainamida, disopiramida).
    • QTc maior que 450 mseg, síndrome do QT longo (próprio ou com histórico familiar) ou com histórico familiar de morte súbita inexplicável.
    • Bloqueio de ramo esquerdo (BRE), ou indivíduos internados por insuficiência cardíaca de etiologia cardíaca, nos últimos 6 meses, e indivíduos com disfunção ventricular esquerda significativa e persistente (FEVE inferior a 40%).
    • História de arritmias significativas e persistentes nos últimos 3 meses, como fibrilação ou taquicardia ventricular, ou fibrilação ou flutter atrial.
    • Doença arterial coronariana sintomática.
    • Presença de doença cardíaca grave (Classificação da New York Heart Association maior ou igual a III) e/ou ECG anormal, considerado pelo investigador como inseguro para o estudo.

12. Doença hepática ou lesão hepática indicada por testes de função hepática anormais, como SGOT (AST), SGPT (ALT), gama-GGT, fosfatase alcalina ou bilirrubina sérica. O investigador deve ser guiado pelos seguintes critérios:

    • Qualquer parâmetro único não pode exceder 2 vezes o limite superior do normal (LSN). Um único parâmetro elevado até e incluindo 2 vezes o ULN deve ser verificado novamente o mais rápido possível e, em todos os casos, pelo menos antes da inscrição/randomização, para descartar erros de laboratório.
    • Se a concentração de bilirrubina total aumentar acima de 2 vezes o LSN, a bilirrubina total deve ser diferenciada em bilirrubina de reação direta e indireta. Em qualquer caso, a bilirrubina sérica não deve ultrapassar o valor de 1,6 mg/dL (27 micromol/L).

    Os resultados da nova verificação devem estar dentro dos limites normais (ou retornando aos limites normais) para que o sujeito se qualifique.

13. Contagem total de leucócitos fora da faixa de 4.500-13.000/microL, ou plaquetas abaixo de 100.000/microL na triagem.
14. História de hipersensibilidade grave a qualquer agente biológico (anticorpo ou receptor solúvel), incluindo reação alérgica grave (hipotensão, pieira, urticária), síndrome semelhante ao lúpus ou doença desmielinizante.
15. Doação ou perda de 400 mL ou mais de sangue dentro de 8 semanas antes da dosagem ou mais, se exigido pela regulamentação local.
16. Administração de vacinas vivas dentro de 6 meses antes da dosagem.
17. Histórico de doenças imunodeficientes, incluindo resultado positivo para HIV (ELISA e Western blot).
18. Um resultado positivo do teste de antígeno de superfície da Hepatite B (HBsAg) ou Hepatite C.
19. Doença significativa nas duas semanas anteriores à dosagem ou qualquer infecção sistêmica ativa ou condição médica que possa exigir tratamento ou intervenção terapêutica durante o estudo.

20. Sujeitos com:

    • História ou presença de função renal prejudicada conforme indicado por creatinina clinicamente significativamente anormal maior que 1,3 mg/dL ou nitrogênio ureico no sangue (BUN) maior que 30 mg/dL, ou a presença de albumina maior que +1 na vareta urinária.
    • Presença de proteinúria, sedimentos ativos, cilindros ou leucócitos na urina.
    • Evidência de obstrução urinária ou dificuldade em urinar na triagem.
    • História de trauma renal, glomerulonefrite ou paciente com um rim.
21. História de malignidade (exceto carcinoma basocelular ou carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado).
22. Incapaz ou relutante em submeter-se a várias punções venosas devido à baixa tolerabilidade ou falta de acesso fácil às veias.
23. Condições associadas a uma condição imunocomprometida, como procedimento cirúrgico recente; ou história de abuso de drogas ou álcool nos 12 meses anteriores à administração. Indivíduos que não conseguem descontinuar medicamentos analgésicos contendo opiáceos e opióides, bem como canabinóides para uso médico.
24. Participação em qualquer investigação clínica dentro de quatro (4) semanas antes da dosagem inicial ou cinco meias-vidas do agente experimental, o que for mais longo, e para qualquer outra limitação de participação com base nos regulamentos locais.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DO NIH:

1. Contagem de plaquetas inferior a 100.000 mm (3)
2. Tempo de Protrombina Razão Normalizada Internacional (PT INR) maior que 1,3 ou Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) 3 seg que o controle