Sous-étude du NIH sur AIN457 (anticorps monoclonal anti-IL-17) pour le traitement de la maladie de Crohn modérée à sévère

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

  1. Masculin ou féminin; 18-75 ans

  2. Toutes les femmes doivent avoir des résultats de test de grossesse négatifs au dépistage et au départ. Les femmes en âge de procréer (WoCBP) doivent utiliser simultanément une double barrière ou deux méthodes de contraception acceptables (par exemple, dispositif intra-utérin plus préservatif, gel spermicide plus préservatif, diaphragme plus préservatif, etc. Le remplacement hormonal par voie orale ou implantable est acceptable en un seul formulaire), à ​​partir du moment de la sélection et pour la durée de l'étude, jusqu'à la fin de l'étude et pendant 4 mois après la fin de l'étude.

     Abstinence périodique (par ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

     Les femmes ménopausées ne doivent pas avoir eu de saignements menstruels réguliers pendant au moins deux (2) ans avant la dose initiale. La ménopause sera confirmée par un taux sérique de FSH > 40 UI/L lors du dépistage. Le test de grossesse ne sera exigé qu'au moment du dépistage.

     Les sujets féminins qui signalent une stérilisation chirurgicale doivent avoir subi la procédure au moins six (6) mois avant la dose initiale. Les procédures de stérilisation chirurgicale doivent être étayées par une documentation clinique mise à la disposition du promoteur et notée dans la section Antécédents médicaux pertinents/Conditions médicales actuelles du CRF.

     Si les sujets féminins ont des partenaires masculins qui ont subi une vasectomie, la vasectomie doit avoir eu lieu plus de six (6) mois avant la première dose.

  3. Les sujets masculins désireux d'utiliser simultanément deux méthodes de contraception acceptables (par ex. gel spermicide plus préservatif) pendant toute la durée de l'étude, jusqu'à la visite de fin d'étude et au moins pendant 6 mois après la fin de l'étude.

     L'abstinence et le retrait périodiques ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

  4. Diagnostic de la maladie de Crohn depuis au moins 3 mois avant le dépistage
  5. Confirmation de la maladie de Crohn par examen endoscopique ou d'imagerie

  6. Maladie de Crohn active modérée à sévère au départ, définie comme :

     --CDAI supérieur ou égal à 220 et inférieur ou égal à 450

  7. Patients atteints d'une maladie active malgré un traitement antérieur par des corticostéroïdes pendant au moins 2 semaines ou des immunosuppresseurs pendant au moins 3 mois.

     • Les patients qui sont traités par l'azathioprine, le 6-MP ou le MTX sont éligibles mais doivent avoir reçu une dose stable pendant au moins 10 semaines avant la ligne de base.
     • Les patients traités avec des corticostéroïdes sont éligibles mais doivent avoir reçu des doses stables de prednisolone ne dépassant pas 40 mg pendant deux semaines avant la ligne de base.
     • Les patients qui sont traités avec des immunosuppresseurs autres que ceux énumérés ci-dessus, tels que la cyclosporine, le tacrolimus et le mycophénolate, ne sont pas éligibles. Ces sujets devront arrêter les immunosuppresseurs avant la ligne de base. Ces patients sont éligibles après avoir observé une période de sevrage comme spécifié dans le critère d'exclusion #7.
  8. Absence d'anomalies cliniquement pertinentes pour le dépistage des résultats des tests de laboratoire
  9. Capable de bien communiquer avec l'investigateur, et de comprendre et de se conformer aux exigences de l'étude.
  10. Comprendre et signer le consentement éclairé écrit.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Les sujets répondant à l'un des critères suivants seront exclus de l'entrée ou de la poursuite de l'étude, sauf si l'approbation du sponsor est obtenue :

1. L'indice de masse corporelle est supérieur à 34.

2. Test cutané positif à la tuberculine de dérivé de protéine purifiée (PPD) supérieur ou égal à 5 ​​mm lors du dépistage ou 6 mois avant le dépistage. Un test PPD positif sera défini à l'aide des [orientations MMWR 2000], résumées en tant que critères de positivité à la tuberculine par groupe de risque.

   • Un test PPD ne doit pas être fait chez les sujets qui ont été vaccinés contre la tuberculose dans le passé. Ces sujets seront éligibles pour participer si, selon les directives locales, la tuberculose latente peut être exclue.
   • Pour les sites d'étude utilisant le test QuantiFeron, un test positif lors de la sélection exclura le sujet de la participation à l'étude.
   • Si le résultat du test PPD ou QuantiFeron est indéterminé, le sujet sera exclu.
3. Sujets présentant des symptômes associés à une sténose active de l'intestin et à une dilatation pré-sténotique sur les radiographies.
4. Maladie fistulisante si compliquée par une septicémie et/ou un abcès non traité.
5. Sujets ayant subi plusieurs chirurgies intestinales et un syndrome de l'intestin court cliniquement important défini comme une incapacité à maintenir l'apport calorique.

6. un. Traitement concomitant par une thérapie anti-TNF-alpha (ou une autre thérapie biologique) et des agents immunosuppresseurs systémiques tels que la ciclosporine, le mycophénolate, le pimécrolimus ou le tacrolimus, sauf l'azathioprine, son métabolite 6-MP et le MTX.

   La période de sevrage suivante sera nécessaire pour que les sujets soient éligibles pour participer à l'essai.

   • Trois (3) mois de sevrage avant la ligne de base pour le certolizumab
   • Deux (2) mois de sevrage avant la ligne de base pour l'adalimumab, l'étanercept et l'infliximab

   • Un (1) mois de sevrage avant la ligne de base pour la cyclosporine, le mycophénolate, le pimécrolimus, le tacrolimus et tout autre immunosuppresseur systémique non répertorié sous le critère d'exclusion n° 7b

     6b. Les patients traités par azathioprine, 6-MP ou MTX sont éligibles mais doivent avoir reçu une dose stable pendant au moins 10 semaines avant le début de l'étude et pendant toute la durée de l'étude.

7. Traitement antérieur par rituximab.
8. Recevoir une dose de corticostéroïde équivalente à une dose supérieure à 40 mg de prednisone par jour.
9. Sujets démontrant une amélioration clinique due à d'autres thérapies de Crohn.
10. Signes ou symptômes actuels d'une maladie rénale, hépatique, hématologique, gastro-intestinale, endocrinienne, pulmonaire, cardiaque, neurologique, cérébrale, psychiatrique ou autre grave, progressive ou incontrôlée qui rendrait le sujet inapte à l'essai.

11. Sujets présentant des anomalies cardiaques actives ou des antécédents d'anomalies cardiaques cliniquement significatives, par exemple :

    • Nécessitant des médicaments ayant des propriétés d'allongement de l'intervalle QT (par ex. médicaments anti-arythmiques, tels que l'amiodarone, le sotalol, le dofétilide, la quinidine, le procaïnamide, le disopyramide).
    • QTc supérieur à 450 ms Syndrome du QT (propre ou avec des antécédents familiaux) ou avec des antécédents familiaux de mort subite inexpliquée.
    • Bloc de branche gauche (LBBB), ou sujets qui ont été hospitalisés pour une insuffisance cardiaque d'étiologie cardiaque, au cours des 6 mois précédents, et sujets qui présentent une dysfonction ventriculaire gauche significative et persistante (FEVG inférieure à 40 %).
    • Antécédents au cours des 3 mois précédents, arythmies importantes et persistantes telles que fibrillation ventriculaire ou tachycardie, ou fibrillation ou flutter auriculaire.
    • Maladie coronarienne symptomatique.
    • Présence d'une maladie cardiaque sévère (classification de la New York Heart Association supérieure ou égale à III) et/ou d'un ECG anormal, considéré par l'investigateur comme dangereux pour l'étude.

12. Maladie hépatique ou lésion hépatique indiquée par des tests de la fonction hépatique anormaux tels que SGOT (AST), SGPT (ALT), gamma-GGT, phosphatase alcaline ou bilirubine sérique. L'enquêteur doit être guidé par les critères suivants :

    • Aucun paramètre unique ne peut dépasser 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Un seul paramètre élevé jusqu'à et y compris 2 fois la LSN doit être revérifié une fois de plus dès que possible, et dans tous les cas, au moins avant l'inscription/la randomisation, pour exclure une erreur de laboratoire.
    • Si la concentration de bilirubine totale est augmentée au-dessus de 2 fois la LSN, la bilirubine totale doit être différenciée en bilirubine à réaction directe et indirecte. Dans tous les cas, la bilirubine sérique ne doit pas dépasser la valeur de 1,6 mg/dL (27 micromol/L).

    Les résultats de la nouvelle vérification doivent être dans les limites normales (ou revenir dans les limites normales) pour que le sujet soit admissible.

13. Nombre total de globules blancs qui se situe en dehors de la plage de 4 500 à 13 000/microL, ou plaquettes inférieures à 100 000/microL lors du dépistage.
14. Antécédents d'hypersensibilité sévère à tout agent biologique (anticorps ou récepteur soluble), y compris réaction allergique grave (hypotension, respiration sifflante, urticaire), syndrome pseudo-lupique ou maladie démyélinisante.
15. Don ou perte de 400 ml ou plus de sang dans les 8 semaines précédant l'administration ou plus si la réglementation locale l'exige.
16. Administration de vaccins vivants dans les 6 mois précédant l'administration.
17. Antécédents de maladies d'immunodéficience, y compris un résultat de test VIH positif (ELISA et Western blot).
18. Un résultat positif au test de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou de l'hépatite C.
19. Maladie grave dans les deux semaines précédant l'administration ou toute infection systémique active ou condition médicale pouvant nécessiter un traitement ou une intervention thérapeutique pendant l'étude.

20. Sujets avec :

    • Antécédents ou présence d'insuffisance rénale indiquée par une créatinine cliniquement significativement anormale supérieure à 1,3 mg/dL ou un taux d'azote uréique sanguin (BUN) supérieur à 30 mg/dL, ou la présence de plus de +1 albumine sur la bandelette urinaire.
    • Présence de protéinurie, de sédiments actifs, de cylindres ou de globules blancs dans l'urine.
    • Preuve d'obstruction urinaire ou de difficulté à uriner lors du dépistage.
    • Antécédents de traumatisme rénal, glomérulonéphrite, ou sujet avec un rein.
21. Antécédents de malignité (autre qu'un carcinome basocellulaire ou un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité).
22. Incapable ou refusant de subir plusieurs ponctions veineuses en raison d'une mauvaise tolérance ou d'un manque d'accès facile aux veines.
23. Conditions associées à une condition immunodéprimée telle qu'une intervention chirurgicale récente ; ou antécédents d'abus de drogues ou d'alcool dans les 12 mois précédant l'administration. Sujets incapables d'arrêter les médicaments analgésiques contenant des opiacés et des opioïdes, ainsi que des cannabinoïdes à usage médical.
24. Participation à toute investigation clinique dans les quatre (4) semaines précédant l'administration initiale ou cinq demi-vies de l'agent expérimental, selon la plus longue des deux, et pour toute autre limitation de participation basée sur les réglementations locales.

CRITÈRES D'EXCLUSION DU NIH :

1. Numération plaquettaire inférieure à 100 000 mm(3)
2. Temps de prothrombine Ration internationale normalisée (PT INR) supérieure à 1,3 ou temps partiel de thromboplastine (PTT) 3 s par rapport au témoin