Подисследование NIH AIN457 (моноклональное антитело против IL-17) для лечения болезни Крона от умеренной до тяжелой степени

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

  1. Мужчина или женщина; 18-75 лет

  2. Все субъекты женского пола должны иметь отрицательные результаты теста на беременность при скрининге и исходном уровне. Женщины детородного возраста (WoCBP) должны одновременно использовать двойной барьер или два приемлемых метода контрацепции (например, внутриматочную спираль плюс презерватив, спермицидный гель плюс презерватив, диафрагму плюс презерватив и т. д. Заместительная гормональная терапия перорально или имплантируемая приемлемо как одна форма), с момента скрининга и на протяжении всего исследования, до его завершения и в течение 4 месяцев после завершения исследования.

     Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

     У женщин в постменопаузе не должно быть регулярных менструальных кровотечений в течение как минимум двух (2) лет до начала приема препарата. Менопауза будет подтверждена уровнем ФСГ в сыворотке > 40 МЕ/л при скрининге. Тест на беременность потребуется только при скрининге.

     Субъекты женского пола, сообщающие о хирургической стерилизации, должны были пройти эту процедуру не менее чем за шесть (6) месяцев до первоначального введения дозы. Процедуры хирургической стерилизации должны сопровождаться клинической документацией, предоставленной спонсору и отмеченной в разделе «Соответствующая история болезни/текущее состояние здоровья» ИРК.

     Если у субъектов женского пола есть партнеры-мужчины, перенесшие вазэктомию, вазэктомия должна быть произведена более чем за шесть (6) месяцев до первого введения дозы.

  3. Субъекты мужского пола, желающие использовать одновременно два приемлемых метода контрацепции (например, спермицидный гель плюс презерватив) в течение всего периода исследования, вплоть до визита, завершающего исследование, и по крайней мере в течение 6 месяцев после завершения исследования.

     Периодическое воздержание и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

  4. Диагностика болезни Крона не менее чем за 3 месяца до скрининга
  5. Подтверждение болезни Крона эндоскопическим или визуализирующим исследованием

  6. Умеренная или тяжелая активная болезнь Крона на исходном уровне, определяемая как:

     --CDAI больше или равно 220 и меньше или равно 450

  7. Пациенты с активным заболеванием, несмотря на предшествующее лечение кортикостероидами в течение как минимум 2 недель или иммунодепрессантами в течение как минимум 3 месяцев.

     • Пациенты, получающие терапию азатиоприном, 6-МП или метотрексатом, имеют право на участие, но должны получать стабильную дозу в течение как минимум 10 недель до исходного уровня.
     • Пациенты, получающие кортикостероиды, имеют право на участие, но должны принимать стабильные дозы преднизолона, не превышающие 40 мг, в течение двух недель до исходного уровня.
     • Пациенты, которые лечатся иммунодепрессантами, отличными от перечисленных выше, такими как циклоспорин, такролимус и микофенолат, не подходят. Эти субъекты должны будут прекратить прием иммунодепрессантов до исходного уровня. Эти пациенты имеют право на участие после наблюдения периода вымывания, как указано в критерии исключения № 7.
  8. Отсутствие клинически значимых отклонений для скрининга результатов лабораторных исследований
  9. Способен хорошо общаться с исследователем, а также понимать и соблюдать требования исследования.
  10. Понять и подписать письменное информированное согласие.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, будут исключены из участия или продолжения исследования, если только не будет получено одобрение спонсора:

1. Индекс массы тела больше 34.

2. Положительный кожный туберкулиновый тест на очищенные белковые производные (PPD) больше или равен 5 мм при скрининге или за 6 месяцев до скрининга. Положительный тест PPD будет определяться с использованием [руководства MMWR 2000], резюмированного в виде критериев положительности туберкулина по группам риска.

   • Тест PPD не следует проводить у лиц, которым в прошлом была сделана прививка от туберкулеза. Эти субъекты будут иметь право на участие, если в соответствии с местными рекомендациями можно исключить латентный туберкулез.
   • В тех исследовательских центрах, где используется тест QuantiFeron, положительный тест при скрининге исключает участие субъекта в исследовании.
   • Если результат теста PPD или QuantiFeron является неопределенным, субъект будет исключен.
3. Субъекты с симптомами, связанными с активной стенозирующей болезнью кишечника и престенозным расширением на рентгенограммах.
4. Фистулезная болезнь, осложненная сепсисом и/или нелеченым абсцессом.
5. Субъекты с множественными операциями на кишечнике и клинически значимым синдромом короткой кишки, определяемым как неспособность поддерживать потребление калорий.

6. а. Сопутствующее лечение анти-ФНО-альфа терапией (или другой биологической терапией) и системными иммунодепрессантами, такими как циклоспорин, микофенолат, пимекролимус или такролимус, за исключением азатиоприна, его метаболита 6-МП и метотрексата.

   Для того, чтобы субъекты имели право участвовать в испытании, потребуется следующий период вымывания.

   • Вымывание цертолизумаба за три (3) месяца до исходного уровня
   • Вымывание за два (2) месяца до исходного уровня для адалимумаба, этанерцепта и инфликсимаба

   • Отмена циклоспорина, микофенолата, пимекролимуса, такролимуса и любых других системных иммунодепрессантов, не перечисленных в критерии исключения № 7b, за один (1) месяц до исходного уровня

     6б. Пациенты, получающие терапию азатиоприном, 6-МП или метотрексатом, имеют право на участие, но должны получать стабильную дозу в течение как минимум 10 недель до исходного уровня и на протяжении всего периода исследования.

7. Предшествующая терапия ритуксимабом.
8. Прием кортикостероидов в дозе, эквивалентной дозе преднизолона более 40 мг в день.
9. Субъекты, демонстрирующие клиническое улучшение благодаря другой терапии Крона.
10. Текущие признаки или симптомы тяжелого, прогрессирующего или неконтролируемого почечного, печеночного, гематологического, желудочно-кишечного, эндокринного, легочного, сердечного, неврологического, церебрального, психического или другого заболевания, которые делают субъекта непригодным для исследования.

11. Субъекты с активными или клинически значимыми аномалиями сердца в анамнезе, например:

    • Потребность в препаратах, удлиняющих интервал QT (например, антиаритмические препараты, такие как амиодарон, соталол, дофетилид, хинидин, прокаинамид, дизопирамид).
    • QTc более 450 мсек. QT-синдром (собственный или с семейным анамнезом) или с семейным анамнезом внезапной необъяснимой смерти.
    • Блокада левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ) или субъекты, которые были госпитализированы по поводу сердечной недостаточности сердечной этиологии в течение предыдущих 6 месяцев, а также субъекты со значительной и стойкой дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ менее 40%).
    • В анамнезе за предшествующие 3 месяца значительные и стойкие аритмии, такие как фибрилляция желудочков или тахикардия, или фибрилляция или трепетание предсердий.
    • Симптоматическая ишемическая болезнь сердца.
    • Наличие тяжелого сердечного заболевания (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации выше или равно III) и/или отклонений от нормы на ЭКГ, которые, по мнению исследователя, небезопасны для исследования.

12. Заболевание печени или повреждение печени, о чем свидетельствуют аномальные функциональные тесты печени, такие как SGOT (AST), SGPT (ALT), гамма-GGT, щелочная фосфатаза или сывороточный билирубин. Следователь должен руководствоваться следующими критериями:

    • Любой отдельный параметр не может превышать верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза. Один параметр, повышенный до 2 раз выше ВГН включительно, должен быть повторно проверен еще раз как можно скорее и во всех случаях, по крайней мере, до регистрации/рандомизации, чтобы исключить лабораторную ошибку.
    • Если концентрация общего билирубина превышает ВГН более чем в 2 раза, общий билирубин следует дифференцировать на прямой и непрямой реагирующий билирубин. В любом случае билирубин сыворотки не должен превышать значения 1,6 мг/дл (27 мкмоль/л).

    Результаты повторной проверки должны быть в нормальных пределах (или возвращаться в нормальные пределы), чтобы субъект мог пройти квалификацию.

13. Общее количество лейкоцитов, выходящее за пределы диапазона 4500-13 000/мкл, или тромбоцитов менее 100 000/мкл при скрининге.
14. Тяжелая гиперчувствительность к любым биологическим агентам (антитело или растворимый рецептор), в том числе серьезные аллергические реакции (гипотензия, свистящее дыхание, крапивница), волчаночноподобный синдром или демиелинизирующее заболевание в анамнезе.
15. Донорство или потеря 400 мл или более крови в течение 8 недель до введения дозы или дольше, если это требуется местным законодательством.
16. Введение живых вакцин в течение 6 месяцев до дозирования.
17. Иммунодефицитные заболевания в анамнезе, в том числе положительный результат теста на ВИЧ (ИФА и вестерн-блоттинг).
18. Положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или гепатит С.
19. Серьезное заболевание в течение двух недель до дозирования или любая активная системная инфекция или заболевание, которое может потребовать лечения или терапевтического вмешательства во время исследования.

20. Субъекты с:

    • История или наличие нарушения функции почек, о чем свидетельствует клинически значимое отклонение от нормы креатинина более 1,3 мг/дл или азота мочевины крови (АМК) более 30 мг/дл, или наличие более +1 альбумина на полоске мочи.
    • Наличие протеинурии, активного осадка, цилиндров или лейкоцитов в моче.
    • Признаки обструкции мочевыводящих путей или трудности с мочеиспусканием при скрининге.
    • Травма почек, гломерулонефрит или пациент с одной почкой в ​​анамнезе.
21. Злокачественное новообразование в анамнезе (кроме базально-клеточного рака или адекватно леченной карциномы in situ шейки матки).
22. Неспособность или нежелание подвергаться многократным венепункциям из-за плохой переносимости или отсутствия легкого доступа к венам.
23. Состояния, связанные с состоянием с ослабленным иммунитетом, такие как недавняя хирургическая процедура; или история злоупотребления наркотиками или алкоголем в течение 12 месяцев до дозирования. Субъекты, которые не могут прекратить прием обезболивающих препаратов, содержащих опиаты и опиоиды, а также каннабиноиды для медицинского применения.
24. Участие в любом клиническом исследовании в течение четырех (4) недель до начальной дозы или пяти периодов полувыведения исследуемого агента, в зависимости от того, что дольше, а также любые другие ограничения участия, основанные на местных правилах.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ NIH:

1. Количество тромбоцитов менее 100 000 мм(3)
2. Международное нормализованное отношение протромбинового времени (PT INR) более 1,3 или частичное тромбопластиновое время (PTT) на 3 с по сравнению с контролем